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miRNA是一種長約22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼小分子RNA，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞發(fā)育、分化、增殖等多種生物學(xué)過程，其在阿爾茨海默癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。本課題旨在提出一種新穎的高通量生物信息學(xué)方法，通過比較阿爾茨海默癥中miRNA調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)和藥物干擾前后的差異表達(dá)基因的相似性，識別在阿爾茨海默癥相關(guān)的miRNA與生物活性小分子之間的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并構(gòu)建便捷、全面的網(wǎng)絡(luò)信息查詢平臺。

一、研究目的
阿爾茨海默癥（Alzheimer’s Disease，AD），是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者喪失生活自理能力，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。然而，由于阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，目前關(guān)于它的藥物治療仍然受到組織、細(xì)胞特異性以及藥物耐藥性等問題的困擾。目前，相關(guān)的研究已經(jīng)證實(shí)：miRNA在阿爾茨海默癥的發(fā)生過程中具有至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用。
因此，本研究識別阿爾茨海默癥中miRNA和小分子之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，為阿爾茨海默癥藥物靶點(diǎn)的確定、候選藥物的篩選以及個性化給藥提供一條嶄新的途徑。針對目前研究中缺少高效的計(jì)算方法和分析工具的局限，本課題將致力于發(fā)展一種新穎的生物信息學(xué)方法用以高通量識別生物活性小分子與miRNA的關(guān)聯(lián)關(guān)系，并提出一種針對小分子的網(wǎng)絡(luò)功能分析策略，從而進(jìn)行信息的深度發(fā)掘，預(yù)測候選藥物?；诖罅康纳锘钚孕》肿痈蓴_的基因芯片數(shù)據(jù)、阿爾茨海默癥中的差異表達(dá)基因以及miRNA的靶基因信息，通過計(jì)算小分子干擾的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)和阿爾茨海默癥中miRNA調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)之間的相似性，識別阿爾茨海默癥中小分子與miRNA的關(guān)聯(lián)關(guān)系，并將實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)果整合成“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”網(wǎng)絡(luò)信息平臺，為相關(guān)領(lǐng)域的研究人員提供包括阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA、基因、小分子以及miRNA與基因之間的調(diào)控關(guān)系、miRNA與小分子之間的關(guān)聯(lián)在內(nèi)的信息查詢服務(wù)，并最終預(yù)測出候選的新型miRNA生物藥物和藥物作用靶點(diǎn)，識別新的可能具有治療阿爾茨海默癥作用的小分子化合物以及已知藥物新的臨床應(yīng)用。因此，本項(xiàng)目的完成將極大地加快miRNA相關(guān)藥物的研發(fā)，同時也將對阿爾茨海默癥患者的個性化醫(yī)療提供重要的參考和幫助。

二、基本思路及創(chuàng)新點(diǎn)：
首先對阿爾茨海默癥相關(guān)基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理及標(biāo)準(zhǔn)化。然后運(yùn)用合適的Meta分析，從標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中識別一致差異表達(dá)的基因以及miRNA。整合多個常用的miRNA靶基因預(yù)測算法的結(jié)果，獲得可信度較高的miRNA靶基因信息，并確定出阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA的差異表達(dá)靶基因。利用Connectivity Map技術(shù)，計(jì)算每一個阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA的差異表達(dá)靶基因與所有生物活性小分子干擾前后的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（即受miRNA調(diào)控的且在阿爾茨海默癥與正常樣本中差異表達(dá)的靶基因）的相似性。依據(jù)計(jì)算得到的相似性來確定出阿爾茨海默癥中小分子與miRNA的關(guān)聯(lián)關(guān)系，構(gòu)建阿爾茨海默癥中小分子-miRNA關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并通過功能拓?fù)鋵W(xué)分析確定阿爾茨海默癥新的候選miRNA藥物靶點(diǎn)以及新的藥物靶miRNA。此外，為了更好的將研究成果應(yīng)用到實(shí)際當(dāng)中，我們運(yùn)用生物醫(yī)學(xué)軟件工程的開發(fā)技術(shù)，將得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、主要技術(shù)指標(biāo)整合成“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”網(wǎng)絡(luò)信息平臺。
如果化學(xué)小分子干擾前后的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（即化學(xué)小分子干擾前后的差異表達(dá)基因）和阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（即受miRNA調(diào)控的且在阿爾茨 海默癥與正常樣本中差異表達(dá)的靶基因）相似，那么該化學(xué)小分子和該miRNA在阿爾茨海默癥中很可能存在生物學(xué)上的關(guān)聯(lián)。根據(jù)這種思想并基于大量的化學(xué)小分子干擾的基因芯片數(shù)據(jù)、多種阿爾茨海默癥的差異表達(dá)基因以及miRNA的靶基因信息，我們計(jì)算每一個阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA的差異表達(dá)靶基因與所有化學(xué)小分子干擾前后的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的相似性，從而識別阿爾茨海默癥中化學(xué)小分子與miRNA的關(guān)聯(lián)關(guān)系，并構(gòu)建阿爾茨海默癥特異的化學(xué)小分子-miRNA關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。
如實(shí)驗(yàn)技術(shù)路線圖所示。首先，對之前獲取的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理及標(biāo)準(zhǔn)化。然后運(yùn)用合適的Meta-analysis，從標(biāo)準(zhǔn)化后的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中識別差異表達(dá)的基因以及miRNA。再從多個權(quán)威的miRNA靶基因數(shù)據(jù)庫中整合全面而可靠的miRNA靶基因信息，從中篩選出可靠的差異表達(dá)的miRNA靶基因。最終，通過Connectivity Map技術(shù)，計(jì)算每一個阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA的差異表達(dá)靶基因與所有化學(xué)小分子干擾前后的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（即受miRNA調(diào)控的且在阿爾茨海默癥與正常樣本中差異表達(dá)的靶基因）的相似性。依據(jù)計(jì)算得到的相似性來確定出阿爾茨海默癥中小分子與miRNA的關(guān)聯(lián)關(guān)系，構(gòu)建阿爾茨海默癥中化學(xué)小分子-miRNA關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，并通過網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析確定針對于阿爾茨海默癥的新的候選miRNA藥物靶點(diǎn)以及新的候選藥物。此外，為了更好的將研究成果應(yīng)用到實(shí)際當(dāng)中，我們運(yùn)用生物醫(yī)學(xué)軟件工程的開發(fā)技術(shù)，將得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、主要技術(shù)指標(biāo)整合成“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”網(wǎng)絡(luò)信息平臺。
將研究得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、主要技術(shù)指標(biāo)整合成“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”網(wǎng)絡(luò)信息平臺。為治療阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)人員提供了一個界面友好、操作簡便的網(wǎng)絡(luò)信息查詢工具。
我們使用JSP（Java Server Pages）技術(shù)開發(fā)網(wǎng)絡(luò)信息查詢平臺，JSP技術(shù)是目前Web開發(fā)技術(shù)中應(yīng)用最廣泛的動態(tài)網(wǎng)頁技術(shù)之一，具備了Java語言所有的優(yōu)點(diǎn)，同時擁有強(qiáng)大的服務(wù)器端動態(tài)網(wǎng)頁技術(shù)功能。與此同時，為了編寫和調(diào)試JSP程序，還需要建立一個適合于JSP的運(yùn)行和開發(fā)環(huán)境。我們選用的是Tomcat和MySQL的開發(fā)環(huán)境組合，其中Tomcat是適用于遠(yuǎn)程網(wǎng)絡(luò)的免費(fèi)的Web應(yīng)用服務(wù)器，而MySQL則是對系統(tǒng)的要求很低的免費(fèi)的數(shù)據(jù)庫服務(wù)器，Tomcat和MySQL的組合是JSP運(yùn)行的最佳環(huán)境。并且，為了滿足用戶的需要，我們還添加了可視化的功能，運(yùn)用JGraph技術(shù)及Graphviz的技術(shù)，用戶可以將搜索得到的結(jié)果生成圖像展示出來。
該平臺由五大功能模塊構(gòu)成，包括：首頁，信息查詢，數(shù)據(jù)下載，方法介紹以及幫助。平臺的組織結(jié)構(gòu)如圖2所示，其中信息查詢模塊提供了包括阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA、基因、小分子藥物的基本信息，相互關(guān)聯(lián)信息在內(nèi)的信息查詢服務(wù)；而數(shù)據(jù)下載模塊則將實(shí)驗(yàn)結(jié)果、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、主要技術(shù)指標(biāo)集合到數(shù)據(jù)庫之中，支持本地化操作，滿足用戶的下載需求；方法介紹模塊則將本研究的具體方法、主要技術(shù)指標(biāo)、相關(guān)生物信息網(wǎng)站的鏈接詳細(xì)地羅列出來，供相關(guān)的研究人員使用。用戶可以對我們所提出的方法稍加改動，運(yùn)用到其他復(fù)雜疾病的研究當(dāng)中。

三、作品的創(chuàng)新點(diǎn)：
1.利用Meta分析整合多套阿爾茨海默癥相關(guān)的基因芯片數(shù)據(jù)，識別阿爾茨海默癥相關(guān)的一致差異表達(dá)基因。
2.整合多個miRNA靶基因預(yù)測算法的結(jié)果，獲得可信度較高的miRNA靶基因信息。
3.提出一種新穎的高通量生物信息學(xué)算法，識別阿爾茨海默癥中miRNA與小分子之間的生物學(xué)關(guān)聯(lián)。
4.構(gòu)建全面的、用戶友好的“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”網(wǎng)絡(luò)信息平臺。

四、作品的科學(xué)性、先進(jìn)性和實(shí)用性
1.科學(xué)性：
如果生物活性小分子干擾前后的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（即小分子干擾前后的差異表達(dá)基因）和阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA調(diào)控的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)（即受miRNA調(diào)控的且在阿爾茨海默癥與正常樣本中差異表達(dá)的靶基因）相似，那么該小分子和該miRNA在阿爾茨海默癥中很可能存在生物學(xué)上的關(guān)聯(lián)。根據(jù)這種思想并基于大量的生物活性小分子干擾的基因芯片數(shù)據(jù)、多種阿爾茨海默癥的差異表達(dá)基因以及miRNA的靶基因信息，本研究計(jì)算每一個阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA的差異表達(dá)靶基因與所有小分子干擾前后的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的相似性，從而識別阿爾茨海默癥中小分子與miRNA的關(guān)聯(lián)關(guān)系。為了使獲得的與阿爾茨海默癥相關(guān)的差異表達(dá)的miRNA和基因具有較高的可靠性，我們運(yùn)用Meta分析處理從GEO數(shù)據(jù)庫中檢索得到的高通量的數(shù)據(jù)。其中Meta分析是一種有效的，可以整合多套基因表達(dá)數(shù)據(jù)集信息的，篩選差異表達(dá)基因的方法。同時，為了識別可靠的miRNA靶基因，我們整合了七個國際上權(quán)威的miRNA靶基因數(shù)據(jù)庫所提供的miRNA靶基因信息，以提高實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。而對于利用Connectivity Map尋找基因、疾病與生物活性小分子之間的關(guān)系的方法已經(jīng)得到充分的驗(yàn)證，因此我們將使用類似的模式去尋求miRNA和小分子之間的關(guān)系，并搭建一個“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”信息查詢平臺是有充足的理論和實(shí)踐依據(jù)。

2.先進(jìn)性：
基于miRNA與生物活性小分子的作用特點(diǎn)，識別阿爾茨海默癥中miRNA與小分子之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，對進(jìn)行分子藥物設(shè)計(jì)具有非常廣泛的應(yīng)用前景。然而miRNA與生物活性小分子的關(guān)聯(lián)研究才剛剛起步，僅處于個例研究的初級階段，盡管已有人提出了基于分子結(jié)構(gòu)的方法將有助于大規(guī)模識別小分子對miRNA的靶向關(guān)系。然而，這種方法需要預(yù)先知道小分子和miRNA的分子結(jié)構(gòu)，盡管已經(jīng)有一些模型和工具能夠預(yù)測某些miRNA前體的結(jié)構(gòu)，但全基因組范圍miRNA的3D結(jié)構(gòu)的預(yù)測仍是一個很大的挑戰(zhàn)。面對成千上萬的小分子化合物與上千個miRNA之間形成的巨大的組合關(guān)系，低通量的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)逐一驗(yàn)證幾乎是不可能完成的任務(wù)，因此，本研究開發(fā)的大規(guī)模識別化學(xué)小分子與miRNA關(guān)聯(lián)的生物信息學(xué)算法和分析工具在此領(lǐng)域的研究屬于開創(chuàng)性的。此外，“阿爾茨海默癥相關(guān)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)”信息查詢平臺的構(gòu)建，為揭示miRNA、生物活性小分子、阿爾茨海默癥之間的聯(lián)系，具有十分重要的意義，提供了重要的參考與幫助。

3.實(shí)用性：
1)miRNA與小分子關(guān)聯(lián)的識別將為治療阿爾茨海默癥藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供嶄新的思路。
2)網(wǎng)絡(luò)信息查詢平臺的建立則能夠?yàn)榘柎暮ＤY致病機(jī)理的研究提供重要的參考和幫助。
3)經(jīng)過簡單的改造，該方法還能夠很容易擴(kuò)展到其他復(fù)雜疾病的研究當(dāng)中。
4)由于本研究完全基于高通量的數(shù)據(jù)，所以其結(jié)果能為藥物研發(fā)企業(yè)和相關(guān)領(lǐng)域的科研機(jī)構(gòu)節(jié)省大量的時間和資金。

五、作品的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢，適應(yīng)范圍及推廣前景的技術(shù)性說明及市場分析和經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測。
1.技術(shù)特點(diǎn)及優(yōu)勢：
運(yùn)用Meta分析處理高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)，獲得與阿爾茨海默癥相關(guān)的差異表達(dá)的miRNA和基因，這樣篩選出來的miRNA和基因具有較高的可靠性。另外，利用Connectivity Map，我們可以識別到生物活性小分子、基因、阿爾茨海默癥這三者之間的聯(lián)系，更重要的是我們把這種關(guān)系模式應(yīng)用到了我們開發(fā)的技術(shù)平臺上，而且搭建平臺這一流程涉及到的技術(shù)可行性強(qiáng)。這個平臺解決了當(dāng)前阿爾茨海默癥治療藥物與miRNA研究的瓶頸，進(jìn)而推動了關(guān)于治療阿爾茨海默癥的新藥物的研發(fā)，同時也為阿爾茨海默癥的臨床治療提供了理論依據(jù)。

2.作品使用范圍及推廣前景：
本研究主要面向治療阿爾茨海默癥藥物研發(fā)企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)以及阿爾茨海默癥發(fā)病機(jī)理研究的科研工作人員。miRNA與小分子關(guān)聯(lián)的識別將為藥物新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)提供嶄新的思路；網(wǎng)絡(luò)信息查詢平臺的建立則能夠?yàn)榘柎暮ＤY致病機(jī)理的研究提供重要的參考和幫助。此外，經(jīng)過簡單的改造，該方法還能夠很容易擴(kuò)展到其他復(fù)雜疾病的研究當(dāng)中。最后，由于該研究完全基于高通量的數(shù)據(jù)，所以其結(jié)果能為藥物研發(fā)企業(yè)和相關(guān)領(lǐng)域的科研機(jī)構(gòu)節(jié)省大量的時間和資金，進(jìn)而推動治療阿爾茨海默癥的新藥物的研發(fā)，同時也為阿爾茨海默癥的臨床治療提供了強(qiáng)有力的理論依據(jù)。

第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品 三等獎
曾獲獎項(xiàng)：我校春蕾計(jì)劃課外科技學(xué)術(shù)作品大賽特等獎