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神經(jīng)激肽受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，其內(nèi)源性配體在體內(nèi)參與調(diào)節(jié)多種生理活動(dòng)。本項(xiàng)目擬選用人慢性粒性白血病細(xì)胞K562，人急性粒性白血病細(xì)胞HL-60和小鼠紅白血病細(xì)胞MEL來研究神經(jīng)激肽受體拮抗劑SR48968、SR140333的抗腫瘤作用及作用機(jī)制探討。該類拮抗劑作為抗腫瘤藥物研究未見報(bào)道，由于神經(jīng)激肽受體在某些腫瘤中高表達(dá)，而拮抗劑在體內(nèi)有明確的結(jié)合靶點(diǎn)，有可能發(fā)展為一類新的抗癌藥物。

速激肽是一種在體內(nèi)具有多種生理活性的神經(jīng)肽，通過與體內(nèi)的神經(jīng)激肽受體結(jié)合而發(fā)揮一系列生理或病理調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)激肽受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員,目前國(guó)際上藥物研究常規(guī)靶點(diǎn)。近半個(gè)世紀(jì)的研究，神經(jīng)激肽受體的拮抗劑已經(jīng)從第一代、第二代具有較大副作用且易降解的肽類拮抗劑發(fā)展到了第三代具有高親和性和高選擇性的非肽類的化合物。其中的代表是由法國(guó)Sanofi-Synthelabo公司合成的SR140333（神經(jīng)激肽受體1的拮抗劑），SR48968（神經(jīng)激肽受體2的拮抗劑），該拮抗劑已經(jīng)進(jìn)入臨床二期的治療哮喘的研究。
目前研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽受體在一些腫瘤組織（如乳腺癌和結(jié)腸癌）中的表達(dá)發(fā)生了明顯的上調(diào)，而拮抗劑在體內(nèi)有明確的結(jié)合靶點(diǎn)，因此我們?cè)O(shè)想拮抗劑是否具有抗腫瘤的作用？經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)目前僅有幾篇報(bào)道SR140333在乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞的作用，還未發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)報(bào)道SR140333對(duì)白血病生長(zhǎng)的作用。也未發(fā)現(xiàn)關(guān)于SR48968對(duì)各種腫瘤，包括白血病生長(zhǎng)的作用。而白血病又是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，在兒童及35歲以下青年人中的死亡率中占第1位。因此本項(xiàng)目擬重點(diǎn)研究神經(jīng)激肽受體的第三代拮抗劑SR140333和SR48968對(duì)三種白血病細(xì)胞的作用，并對(duì)其作用的機(jī)制進(jìn)行初步的探討。
本文選用人慢性粒性白血病細(xì)胞K562，人急性粒性白血病細(xì)胞HL-60和小鼠紅白血病細(xì)胞MEL為研究對(duì)象，研究SR140333和SR48968對(duì)三種白血病細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。通過MTT實(shí)驗(yàn)和光學(xué)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)SR48968和SR140333對(duì)三種白血病細(xì)胞均具有劑量和時(shí)間依賴的抑制作用。SR140333對(duì)三種白血病的抑制作用強(qiáng)弱有選擇性，其抑制效果明顯沒有SR48968對(duì)三種白血病的抑制效果強(qiáng)。通過Hoechst 33342熒光染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SR48968抑制白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)有可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡進(jìn)行的。進(jìn)一步通過流式細(xì)胞術(shù)分別檢測(cè)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)，SR48968主要是通過將白血病細(xì)胞阻滯在細(xì)胞周期的G0/G1期，同時(shí)誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡來達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的效果。通過蛋白組學(xué)研究技術(shù)發(fā)現(xiàn)SR48968在抑制白血病細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡的過程中引起了部分蛋白出現(xiàn)了表達(dá)水平的上調(diào)或下調(diào)。本項(xiàng)目的研究結(jié)果將有助于進(jìn)一步深入系統(tǒng)研究神經(jīng)激肽受體與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，后續(xù)深入系統(tǒng)的研究將對(duì)臨床腫瘤的診治工作提供新的研究思路和研發(fā)新的抗癌藥物。

第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品 二等獎(jiǎng)
1.獲2011年省“大學(xué)生科技創(chuàng)新項(xiàng)目”支持。

2.2011年省“挑戰(zhàn)杯”大學(xué)生課外學(xué)術(shù)科技作品競(jìng)賽一等獎(jiǎng)。

3.申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利兩項(xiàng)。

4.發(fā)表學(xué)術(shù)論文一篇。