該課題運用多種技術(shù)手段,較為全面深入地研究了中樞降壓藥物莫索尼定的降壓效應與RVLM內(nèi)GABA能突觸前和突觸后機制的關(guān)系,系統(tǒng)地闡明了GABA能機制在中樞降壓藥物降壓效應中的作用和意義。
高血壓是腦卒中、冠心病等多種心腦血管疾病的重要病因和危險因素,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些異常改變在高血壓的形成和發(fā)展過程中有著不可忽視的作用。因此,研究正?;蛘吒哐獕籂顟B(tài)下中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的機制,對于高血壓的防治有著非常重要的意義。
位于腦干的RVLM直接控制外周交感神經(jīng)的活動,是血壓中樞調(diào)節(jié)的關(guān)鍵部位,同時也是Moxonidine的中樞靶區(qū)域。Moxonidine是一種中樞抗高血壓藥,它通過選擇性地作用于1型咪唑啉受體(I1R),從而抑制交感神經(jīng)活動,降低血壓,但其激活1型咪唑啉受體后具體的下游機制尚不清楚。
莫索尼定作用于1型咪唑啉受體后可以抑制RVLM中的神經(jīng)元,那么它的這種抑制作用是直接的還是間接的?它作用于突出前還是突觸后?如果作用于突出前,那么它的抑制效應與RVLM中GABA能突觸傳遞有什么樣的關(guān)系?
在本課題中,我們著眼于莫索尼定激活1型咪唑啉受體與GABA能突觸傳遞的關(guān)系,通過一系列實驗對上述問題進行了探討:在急性整體動物實驗中,本課題首先研究了在RVLM核團中微量注射莫索尼定所產(chǎn)生的心血管效應與GABA受體功能狀態(tài)之間的關(guān)系;同時,還通過細胞記錄研究了RVLM中莫索尼定對單個前交感神經(jīng)元細胞放電的抑制作用與GABA受體功能狀態(tài)的關(guān)系;另外還采用微透析以及高效液相色譜法(HPLC)檢測了莫索尼定對RVLM中GABA釋放量的影響。在慢性實驗中,通過在大鼠側(cè)腦室灌流莫索尼定7天后采用蛋白質(zhì)免疫印跡法分析了RVLM中GABA受體表達的變化。
在實驗中我們得到了如下的實驗結(jié)果:RVLM中預處理GABAA受體阻斷劑bicuculline(5 pmol)或者GABAB受體阻斷劑CGP35348(200 pmol)后均可顯著削弱微量注射莫索尼定(5 nmol)引起的血壓降低、腎交感神經(jīng)活動抑制效應。在對RVLM中記錄到的22個對莫索尼定敏感的前交感神經(jīng)元給與bicuculline(100 fmol/5 nl)后可顯著削弱莫索尼定(100 pmol/5 nl)對細胞放電抑制作用。靜脈注射莫索尼定(50 ug/kg)可顯著增加RVLM中GABA的釋放量。側(cè)腦室灌流莫索尼定可顯著上調(diào)RVLM中GABAA受體和GABAB受體的表達。
從研究的結(jié)果我們可以得出結(jié)論:RVLM中的GABA機制參與莫索尼定降低血壓和抑制交感神經(jīng)活動的效應。
第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品 二等獎
該論文于2010年9月1日被SCI收錄期刊《Cardiovascular Research》(影響因子5.8分)接收,2010年9月9日在線發(fā)表,正式印刷版發(fā)表于《Cardiovascular Research 》2011年第89卷,473-481頁。