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在人體中，PLA2是整個炎癥通路的總開關(guān)，其過度表達(dá)導(dǎo)致下游炎癥介質(zhì)的大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致了臨床上的炎癥性疾病。從源頭上抑制PLA2的過度表達(dá)是防止此類炎癥性疾病的重要思路。于是我們根據(jù)“酶-抑制劑”的關(guān)系以及自然界中的解毒關(guān)系，結(jié)合生物信息學(xué)和分子結(jié)構(gòu)擬合，分析了PLA2活性中心，最終篩選到了天然特異性PLA2抑制劑，并且得到了具有活性的多肽序列，為后續(xù)的藥物研究打下了基礎(chǔ)。

分泌型磷脂酶A2（sPLA2）是人體代謝網(wǎng)絡(luò)中非常重要的一種酶，它是花生四烯酸炎癥信號通路的“總開關(guān)”。sPLA2 的過度表達(dá)或過早激活是重癥急性胰腺炎、急性缺血性腦損傷、冠心病、腫瘤等多種疾病的重要原因。針對這個通路，目前臨床藥物主要有兩類：一類為花生四烯酸分解酶COX 抑制劑，另一類是sPLA2 非特異性抑制藥物，兩類藥物共有特點(diǎn)是副作用較大。因此，尋找高特異性、低副作用的sPLA2抑制劑，是亟待解決的問題。自然界，蛇毒中的sPLA2 含量最為豐富，且為其主要的毒性成分，而一些蛇血清具有中和蛇毒毒性的作用。因此，蛇血清是sPLA2 抑制劑的重要來源。通過生物信息學(xué)，對蛇毒sPLA2 活性中心進(jìn)行了研究，并對人源和蛇源sPLA2 進(jìn)行了一級序列比對。采用Swiss-model 同源建模方法預(yù)測各種sPLA2 的三級結(jié)構(gòu)，并用UCSF Chimera 軟件對兩種來源sPLA2 的三級結(jié)構(gòu)進(jìn)行了比對。結(jié)果發(fā)現(xiàn)人源和蛇源sPLA2 一級結(jié)構(gòu)相似度為35%-49%，三級結(jié)構(gòu)相似度超過95%。這表明，蛇血清sPLA2 抑制劑極可能對人sPLA2 有抑制作用，這充分展現(xiàn)出了其廣泛的臨床應(yīng)用前景。在生物信息學(xué)研究基礎(chǔ)上，我們對蛇血清PLI（Phospholipase A2 Inhibitor）進(jìn)行了篩選與純化。利用Source 30Q 層析柱，從五步蛇蛇毒中分離得到一個中性sPLA2，活性測定表明其具有強(qiáng)烈的sPLA2 酶活性和出血毒性。以該sPLA2 為靶酶，對某省常見六種蛇（華游蛇、王錦蛇、頸棱蛇、金環(huán)蛇、銀環(huán)蛇、眼鏡蛇）血清進(jìn)行了篩選。初篩結(jié)果表明：頸棱蛇和華游蛇血清sPLA2 抑制活性最高?；诔鹾Y結(jié)果和資源量，確定以華游蛇血清為原料，分離純化sPLA2抑制劑。通過Source 30Q、超濾、Uno Q 柱精純化等三個步驟，從華游蛇血清中純化得到一個PLI，SDS-PAGE 表明該蛋白含有25.4Ku 和21.2Ku 兩個亞基，初步推測該蛋白為γ 型PLI。另經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明其對于人GIIPLA2 也有良好抑制活性，且抑制效果顯著優(yōu)于氯喹?；诟鞣N PLI 序列和文獻(xiàn)，通過生物信息學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)PLI 是以β-轉(zhuǎn)角為特征的、含有芳香族氨基酸或類似苯環(huán)的結(jié)構(gòu)，主要與sPLA2疏水性通道結(jié)合而發(fā)揮抑制作用。我們篩選了各PLI 的核心活性序列，得到一個活性短肽，經(jīng)分子對接軟件處理預(yù)測該短肽正好鑲嵌于sPLA2 輸水通道中。據(jù)此我們設(shè)計(jì)并合成一個含有19 個氨基酸的模擬肽，其序列為PGLPLSLQNGGGGSVAFRS，并在分子水平及細(xì)胞水平驗(yàn)證了其抑制活性。通過上述生物信息學(xué)理論預(yù)測和有關(guān)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明蛇血清PLI 對人sPLA2 具有良好的抑制活性，有望開發(fā)成為臨床抗花生四烯酸炎癥通路藥物。本研究設(shè)計(jì)合成的19aa PLI 模擬肽，為臨床小分子抗炎藥物開發(fā)提供了新的思路。

第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品 一等獎
1.Priminary investigation to the clinical applicatioin of phospholipasae A2 inhibitor from serum[J].Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2010,107.(指導(dǎo)老師為通訊作者）
2.Snake venom C-type Lectin protein, agacuterin,inhibits platelet aggregation and carcinoma cell migration[J].Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2010,107.(指導(dǎo)老師為通訊作者）
3.From global to individual: the discovery of a novel C-type lectin protein from five-pace snake venom[J].Cell Biology International,2010,34.