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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 自身免疫狀態(tài)促進(jìn)HIV廣譜中和抗體產(chǎn)生--一種假設(shè)和HIV疫苗研發(fā)新思路
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 本項(xiàng)目研究HIV廣譜中和抗體的產(chǎn)生背景，大量查閱文獻(xiàn)，提出原創(chuàng)性假設(shè)“自身免疫狀態(tài)促進(jìn)HIV廣譜中和抗體產(chǎn)生”，科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證假設(shè)，為HIV疫苗研發(fā)提供新思路。
- 詳細(xì)介紹：
- 由于HIV廣譜中和抗體能有效保護(hù)機(jī)體不受HIV病毒感染，本研究旨在探索HIV廣譜 中和抗體產(chǎn)生的機(jī)制，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生HIV特異性廣譜中和抗體。 HIV感染者能產(chǎn)生廣譜中和抗體的僅占1%，且產(chǎn)生廣譜中和抗體和未產(chǎn)生廣譜中和抗體的感染者之間的病毒株沒(méi)有明顯差異性（提示我們由于個(gè)體差異導(dǎo)致極少數(shù)的個(gè)體產(chǎn)生廣譜中和抗體）。文獻(xiàn)表明，HIV感染與自身免疫疾病免疫失調(diào)狀態(tài)有一定相似性；HIV感染和自身免疫狀態(tài)都引起B(yǎng)細(xì)胞多克??；針對(duì)HIV的廣譜中和抗體與自身抗體相近；HIV抗原與自身抗原存在一定的相似性等等（具體相關(guān)性可參見(jiàn)論文部分）。我們小心論證，大膽提出原創(chuàng)性假設(shè)：自身免疫狀態(tài)促進(jìn)HIV廣譜中和抗體產(chǎn)生 設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)從正反兩方面驗(yàn)證我們的假設(shè)： 正向：建立自身免疫狀態(tài)小鼠模型； 用HIV抗原免疫自身免疫狀態(tài)小鼠；與正常免疫狀態(tài)鼠對(duì)比抗體反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度。 逆向：大樣本篩查獲得廣譜中和者，調(diào)查其自身免疫病及免疫狀態(tài)；分離具有廣譜中和活性的病人B細(xì)胞；獲得具有廣譜中和能力的單克隆抗體；與自身抗體做比較明確其抗體特征。 如果我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠驗(yàn)證在自身免疫狀態(tài)的背景下，機(jī)體接受HIV抗原刺激后更容易產(chǎn)生廣譜中和抗體。我們?cè)O(shè)想，使機(jī)體短暫的處于自身免疫狀態(tài)但并不引起自身免疫疾病，在這個(gè)時(shí)候使用HIV抗原刺激機(jī)體，就能更加容易地誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)HIV廣譜的中和抗體，且具有長(zhǎng)效的免疫記憶效應(yīng)，從而能有效地保護(hù)機(jī)體免受HIV感染。這種新型HIV疫苗研發(fā)思路對(duì)于目前HIV疫苗研究具有極其重要的指導(dǎo)作用，因而具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義和巨大的應(yīng)用價(jià)值。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 探索HIV廣譜中和抗體的產(chǎn)生背景，為HIV疫苗研發(fā)提供新思路。 1查閱文獻(xiàn)，提出原創(chuàng)性假設(shè) 2設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證a正向：建立自身免疫狀態(tài)小鼠模型；HIV抗原免疫自身免疫狀態(tài)小鼠；與正常免疫狀態(tài)鼠對(duì)比抗體反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度。b逆向：大樣本篩查獲得廣譜中和者，調(diào)查其自身免疫狀態(tài)；分離具有廣譜中和活性的病人B細(xì)胞；獲得具有廣譜中和能力的單克隆抗體；與自身抗體做比較明確其抗體特征。 3應(yīng)用在HIV疫苗研發(fā)
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1.針對(duì)目前HIV疫苗無(wú)效這一關(guān)鍵問(wèn)題，立足于突破傳統(tǒng)疫苗研制策略。 2.在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了感染者能夠產(chǎn)生廣譜中和抗體的基礎(chǔ)上，提出原創(chuàng)性假設(shè) 3.提出B細(xì)胞多克隆化能夠促進(jìn)廣譜中和抗體的產(chǎn)生這一觀點(diǎn) 4.正向動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和逆向人群研究驗(yàn)證假設(shè)，使我們的論證更充分合理 5.為HIV疫苗的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟新的思路
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 如果我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和預(yù)期一樣，就可在機(jī)體處于短暫的自身免疫狀態(tài)時(shí)用HIV抗原刺激機(jī)體，能更加容易地誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)HIV的廣譜中和抗體，且具有長(zhǎng)效的免疫記憶效應(yīng)，從而能保護(hù)機(jī)體免受HIV感染。這種能有效保護(hù)機(jī)體的新型HIV疫苗免疫策略對(duì)于目前HIV疫苗研究具有十分重要的指導(dǎo)作用，因而具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義和巨大的應(yīng)用價(jià)值。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署和世界衛(wèi)生組織公布的2009年艾滋病流行報(bào)告顯示，截止到2009年12月的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，全球約有HIV感染者3340萬(wàn)（3110~3580萬(wàn)），超過(guò)2500萬(wàn)人因感染HIV而死亡[]。科學(xué)家們致力于開(kāi)發(fā)出一種有效的HIV疫苗來(lái)控制HIV的傳播和消滅HIV，就像消滅天花病毒一樣。但20多年的時(shí)間里并沒(méi)有成功開(kāi)發(fā)出一種能夠有效抑制HIV傳播的疫苗。從HIV感染者體內(nèi)分離得到的廣譜中和抗體能夠有效的抑制病毒的復(fù)制和保護(hù)動(dòng)物，但HIV包膜糖蛋白很難誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性廣譜中和抗體。如何來(lái)利用廣譜中和抗體控制HIV的傳播？我們閱讀大量文獻(xiàn)并設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討特異性廣譜中和抗體產(chǎn)生的背景，提出假設(shè)“自身免疫狀態(tài)能夠促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體”，并通過(guò)正反兩方面驗(yàn)證我們的假設(shè)1.正向：自身免疫狀態(tài)動(dòng)物模型的建立及免疫2.反向：感染者血漿檢測(cè)及調(diào)查。如果實(shí)驗(yàn)表明假設(shè)成立，我們?cè)O(shè)想，在疫苗免疫之前，使人體的免疫狀態(tài)為自身免疫狀態(tài)（不造成自身免疫疾病），誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體，成為HIV疫苗開(kāi)發(fā)的新思路。
獲獎(jiǎng)情況
- 哈爾濱 2011年4月 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)“春蕾計(jì)劃”課外學(xué)術(shù)作品大賽特等獎(jiǎng)
鑒定結(jié)果
- 未見(jiàn)“自身免疫狀態(tài)促進(jìn)HIV廣譜中和抗體產(chǎn)生--一種假設(shè)和HIV疫苗研發(fā)新思路”的相關(guān)報(bào)道
參考文獻(xiàn)
- 1 McMicheal AJ, Hanke T. HIV vaccines 1983-2003. Nat Med, 2003, 9(7):874-80. 2 Sekigawa I et al. Lessons from similarities between SLE and HIV infection. Journal of Infection(2002)44:67-72 3 Haynes BF, Moody MA, et al. Antibody polyspecificity and neutralization of HIV-1: A hypothesis. Hum Antibodies, 2005, 14(3-4):59–67. 4 Haynes BF et al. Cardiolipin polyspecific autoreactivity in two broadly neutralizing HIV-1 antibodies. Science, 2005, 308(5730):1878-9. 5 Laura M. Walker, et al. Broad and Potent Neutralizing Antibodies from an African Donor Reveal a New HIV-1 Vaccine Target. Science 326, 285 (2009); DOI: 10.1126/science.1178746. 6 Scherl M, Posch U, et al. Targeting human immunodeficiency virus type 1 with antibodies derived from patients with connective tissue disease. Lupus ,2006, 15:865–872 7 Burton DR, Mascola JR, et al. Neutralizing antibodies generated during natural HIV-1 infection: good news for an HIV-1 vaccine? Nat Med, 2009, doi:10.1038/nm.1949.
同類課題研究水平概述
- 1.HIV廣譜中和抗體 HIV廣譜中和抗體對(duì)多種HIV亞型具有中和能力、交叉反應(yīng)能力及高親和性，對(duì)于保護(hù)機(jī)體有十分重要的作用，多項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)表明：黏膜下或靜脈內(nèi)被動(dòng)注入HIV特異性廣譜中和抗體能有效抑制SHIV的復(fù)制和保護(hù)動(dòng)物。少數(shù)HIV感染者能夠產(chǎn)生HIV廣譜中和抗體，目前公認(rèn)的有b12,2G12,2F5和 4E10,以及新近發(fā)現(xiàn)的廣譜中和單抗PG9，PG16及VRC01，VRC02，VRC03。 2.目前研究著重于HIV包膜糖蛋白免疫原的研究 大規(guī)模篩選獲得廣譜中和抗體后，很多國(guó)內(nèi)外專家側(cè)重于廣譜中和抗體識(shí)別區(qū)域及結(jié)合位點(diǎn)的研究。例如已經(jīng)證實(shí)單抗b12及少數(shù)廣譜中和抗體作用的靶點(diǎn)即CD4結(jié)合位點(diǎn)；單抗2G12識(shí)別一簇gp120上的寡聚殘基；抗體2F5，4E10，Z13el結(jié)合到gp41上色氨酸富集區(qū)（MPER)?？茖W(xué)家們擬通過(guò)廣譜中和抗體空間構(gòu)象及作用位點(diǎn)的研究，模擬抗原表位來(lái)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體。 3.特異性廣譜中和抗體產(chǎn)生機(jī)制研究 實(shí)驗(yàn)研究及臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)：HIV包膜糖蛋白免疫原很難誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性廣譜中和抗體。而這一問(wèn)題已經(jīng)成為HIV疫苗研究的關(guān)鍵問(wèn)題之一，但目前還不清楚其具體機(jī)制。目前的觀點(diǎn)主要有：（1）免疫原性很低：HIV特異性廣譜中和抗體b12的抗原表位CD4結(jié)合位點(diǎn)和2F5和4E10的抗原表位等在HIV與靶細(xì)胞受體結(jié)合之前被可變區(qū)和糖鏈等很好地掩藏起來(lái)了，且在融合過(guò)程中僅有很短暫的一段時(shí)間暴露在機(jī)體的免疫系統(tǒng)之下；（2）HIV具有多種免疫逃避機(jī)制，包括構(gòu)象改變、可變區(qū)的變異性和潛伏于T細(xì)胞中；（3）B淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，因廣譜中和抗體與機(jī)體自身抗體存在相似性且能與多種自身抗原結(jié)合，為此，有研究人員提出，可能是因?yàn)闄C(jī)體通過(guò)自身免疫耐受機(jī)制使能產(chǎn)生廣譜中和抗體的B細(xì)胞被清除或因受體編輯而消失，進(jìn)而使得機(jī)體很難產(chǎn)生廣譜中和抗體（4）HIV具有極強(qiáng)的變異性。 4.該作品的設(shè)計(jì)對(duì)機(jī)制進(jìn)一步探索，提出原創(chuàng)性假設(shè) HIV廣譜中和抗體的機(jī)制是怎樣的呢？如何誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體保護(hù)機(jī)體不受HIV病毒感染呢？該作品從自身免疫狀態(tài)這一全新角度出發(fā)來(lái)探討和驗(yàn)證自身免疫狀態(tài)能夠使得HIV更容易誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生HIV特異性廣譜中和抗體。
