題-1_100_100.jpg)
基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的新型阿魏酸一氧化氮雜合體的設(shè)計(jì)、合成以及生物活性研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 本作品設(shè)計(jì)合成了一種新的藥物實(shí)體，使其既具有清除體內(nèi)自由基的作用，又具有在體內(nèi)釋放內(nèi)皮血管舒張因子以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。作品利用拼合原理，采用化學(xué)合成方法將阿魏酸分別與三類一氧化氮供體結(jié)合，并利用相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行活性篩選。研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸與苯磺?；辉鄣趸锝Y(jié)合生成的藥物雜合體具有較強(qiáng)的抗氧化活性、一氧化氮釋放能力以及較強(qiáng)的血管舒張能力，可作為新型抗動(dòng)脈粥樣硬化先導(dǎo)藥物以進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。
- 詳細(xì)介紹：
- 動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展以及惡化具有非常重要的影響，動(dòng)脈硬化能引起局部血管堵塞，繼而引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管疾病例如高血脂、高血壓等，更嚴(yán)重的血管堵塞如果發(fā)生在腦部，會(huì)引起大腦神經(jīng)細(xì)胞由于得不到氧氣與養(yǎng)料的供應(yīng)而出現(xiàn)神經(jīng)纖維的損傷繼而引發(fā)腦中風(fēng)、腦血栓、老年癡呆等疾病。 因此有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病具有非常重要的積極意義。研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中，經(jīng)常伴隨著低密度脂蛋白的增加，低密度脂蛋白受到體內(nèi)過多自由基的氧化損傷，繼而引起體內(nèi)對(duì)心血管具有重要保護(hù)功能的血管內(nèi)皮舒張因子（NO）的破壞損傷。 因此設(shè)計(jì)合成一種新的藥物實(shí)體使其在體內(nèi)一方面既可以發(fā)揮抗氧化作用以清除體內(nèi)過多的自由基，另一方面又可以在體內(nèi)釋放內(nèi)皮血管舒張因子（NO）而發(fā)揮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。 本作品在實(shí)施過程中，考慮到合成的既有抗氧化作用清除自由基又能釋放NO的藥物新實(shí)體所要面對(duì)的是需要長(zhǎng)期服用藥物以便進(jìn)行預(yù)防的病人，因此，新藥物實(shí)體的安全性非常重要。本作品在尋找抗氧化活性分子時(shí)考慮到中藥在臨床使用中具有毒副作用比較低的安全性優(yōu)點(diǎn)，因此選擇了在當(dāng)歸和川芎中含量豐富的天然抗氧化活性成分阿魏酸作為新藥物實(shí)體的一分子，以保證藥物分子在體內(nèi)釋放抗氧化分子阿魏酸時(shí)，對(duì)人體具有安全性。 在考慮一氧化氮供體成分時(shí)，本作品選擇了臨床上安全有效的三類一氧化氮供體分子作為新藥物實(shí)體的另外一部分，分別是硝酸酯類、苯基呋咱氮氧化物和苯磺酰基呋咱氮氧化物。 在考慮藥物生物利用度時(shí)，本作品設(shè)計(jì)合成的新藥物實(shí)體阿魏酸由于暴露的兩個(gè)酚羥基而具有一定的水溶性，而一氧化氮供體部分具有比較強(qiáng)的酯溶性，這樣兩部分通過拼合原理合成在一起，保證了新藥物實(shí)體具有一定的水溶性和酯溶性，可以保證藥物的生物利用度。 最后，本作品通過結(jié)合傳統(tǒng)中藥當(dāng)歸、川芎的活性成分阿魏酸與一氧化氮合成新的藥物實(shí)體發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，不僅發(fā)揮了傳統(tǒng)中藥活性成分在防治疾病方面的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也為我國寶貴的中藥資源的科學(xué)開發(fā)利用提供了新的示范。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 動(dòng)脈粥樣硬化能引起局部血管堵塞，繼而引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管疾病，還可能引發(fā)腦中風(fēng)、腦血栓等疾病。因此有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病具有非常重要的意義。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中，低密度脂蛋白受到體內(nèi)過多自由基的氧化損傷，繼而引起體內(nèi)血管內(nèi)皮舒張因子破壞損傷。因此設(shè)計(jì)合成一種新的藥物實(shí)體，使其一方面清除體內(nèi)過多的自由基；另一方面在體內(nèi)釋放內(nèi)皮血管舒張因子，其對(duì)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有非常重要的意義。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本作品設(shè)計(jì)合成的新藥物實(shí)體既有抗氧化作用又能釋放NO。作品選擇了天然抗氧化活性成分阿魏酸作為藥物實(shí)體的一分子，另外選擇了臨床上安全有效的三類一氧化氮供體分子作為另一部分。本作品設(shè)計(jì)合成的新藥物實(shí)體由于阿魏酸兩個(gè)暴露的酚羥基而具有一定的水溶性，而一氧化氮供體部分具有比較強(qiáng)的脂溶性，這樣兩部分通過拼合原理合成在一起，保證了新藥物實(shí)體具有一定的水溶性和脂溶性，這樣可以確保藥物具有較好的生物利用度。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 近年來，由于動(dòng)脈粥樣硬化而引發(fā)的心腦血管疾病已經(jīng)成為導(dǎo)致人類死亡的第一病因。因此通過藥物防止動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于提高人類健康水平具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。本作品創(chuàng)新性地結(jié)合了傳統(tǒng)中藥中的活性成分阿魏酸與一氧化氮合成新的藥物實(shí)體，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，該藥物實(shí)體可作為新型抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物進(jìn)行進(jìn)一步研究。本作品發(fā)揮了傳統(tǒng)中藥活性成分在防治疾病方面的優(yōu)勢(shì)，也為我國中藥資源的科學(xué)開發(fā)利用提供了新的示范。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的：設(shè)計(jì)合成一種新的藥物實(shí)體，使其既具有清除體內(nèi)自由基的抗氧化作用，又具有在體內(nèi)釋放內(nèi)皮血管舒張因子（NO）以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。方法：首先利用拼合原理，采用化學(xué)合成方法將阿魏酸分別與三類一氧化氮供體結(jié)合；接著采用DPPH法和脂質(zhì)過氧化法測(cè)定化合物的抗氧化活性；并通過測(cè)定亞硝酸鹽來反映一氧化氮的釋放量；最后通過PGF2介導(dǎo)的豬肺動(dòng)脈舒張實(shí)驗(yàn)測(cè)定化合物的體外血管擴(kuò)張性能。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)阿魏酸與苯磺?；辉鄣趸锝Y(jié)合生成的藥物雜合體具有較強(qiáng)的抗氧化活性、一氧化氮釋放能力以及較強(qiáng)的血管舒張能力。結(jié)論：阿魏酸與苯磺?；辉鄣趸镫s合體可作為新型抗動(dòng)脈粥樣硬化先導(dǎo)藥物以進(jìn)行進(jìn)一步深入研究。
獲獎(jiǎng)情況
- 無
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻(xiàn)
- 1. Napoli, C.; de Nigris, F.; Williams-Ignarro, S.; Pignalosa, O.; Sica, V.; Ignarro, L. J. Nitric Oxide 2006, 15, 265. 2. Cherubini, A.; Vigna, G. B.; Zuliani, G.; Ruggiero, C.; Senin, U.; Fellin, R. Curr. Pharm. Des. 2005, 11, 2017. 3. Praticò, D. Atherosclerosis 2005, 181, 215. 4. Cena, C.; Boschi, D.; Tron, G. C.; Chegaev, K.; Lazzarato, L.; Di Stilo, A.; Aragno, M.; Fruttero, R.; Gasco, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5971. 5. Boschi, D.; Tron, G. C.; Lazzarato, L.; Chegaev, K.; Cena, C.; Di Stilo, A.; Giorgis, M.; Bertinaria, M.; Fruttero, R.; Gasco, A. J. Med. Chem. 2006, 49, 2886. 6. Cena, C.; Chegaev, K.; Balbo, S.; Lazzarato, L.; Rolando, B.; Giorgis, M.; Marini, E.; Fruttero, R.; Gasco, A. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5199.
同類課題研究水平概述
- 一、動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重威脅人類健康 隨著我國膳食結(jié)構(gòu)改變、吸煙人數(shù)上升、人口老齡化等因素影響，動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。 在心腦血管系統(tǒng)疾病方面，動(dòng)脈粥樣硬化能引起局部血管堵塞，繼而引發(fā)嚴(yán)重的心腦血管疾病，還可能引發(fā)腦中風(fēng)、腦血栓等疾病。因此有效緩解動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于預(yù)防心腦血管疾病具有非常重要的意義。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過程中，低密度脂蛋白受到體內(nèi)過多自由基的氧化損傷，繼而引起體內(nèi)血管內(nèi)皮舒張因子破壞損傷。因此設(shè)計(jì)合成一種新的藥物實(shí)體，使其一方面清除體內(nèi)過多的自由基；另一方面在體內(nèi)釋放內(nèi)皮血管舒張因子，其對(duì)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有非常重要的意義。 二、傳統(tǒng)抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物由于副作用不宜長(zhǎng)期服用 隨著人們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化了解的深入，抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物也不斷發(fā)展。針對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化主要?jiǎng)右虻乃幬锶缌u甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA）抑制劑、抗脂質(zhì)氧化劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等也已逐漸成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的主要藥物。 目前的研究認(rèn)為他汀類藥物能夠穩(wěn)定并逆轉(zhuǎn)斑塊，降低血脂，顯著減少心血管疾病，抑制血小板聚集與抗血栓，改善內(nèi)皮功能，并具有強(qiáng)有力的抗炎功效。但他汀類藥物可能存在損傷肝臟和腎臟，并造成肌肉疼痛等副作用。 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）有重要的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。但ACEI和ARB在臨床使用中發(fā)現(xiàn)具有引起咳嗽、腎功能衰退、蛋白尿、高血鉀癥、低血壓、肝功異常、味覺和胃腸功能紊亂等副作用。 三、新型的既能抗氧化又能釋放NO的藥物對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化具有積極意義 本作品在實(shí)施過程中，考慮到該藥物實(shí)體所要面對(duì)的是需要長(zhǎng)期服用藥物的病人，故新藥物實(shí)體的安全性非常重要。本作品在尋找抗氧化活性分子時(shí)考選擇了在當(dāng)歸和川芎中含量豐富的天然抗氧化活性成分阿魏酸作為新藥物實(shí)體的一分子，以保證藥物釋放抗氧化分子阿魏酸的效果，并確保安全性。 本作品設(shè)計(jì)合成的新藥物實(shí)體既有抗氧化作用又能釋放NO。作品選擇了天然抗氧化活性成分阿魏酸作為藥物實(shí)體的一分子，另外選擇了臨床上安全有效的三類一氧化氮供體分子作為另一部分。本作品設(shè)計(jì)合成的新藥物實(shí)體由于阿魏酸兩個(gè)暴露的酚羥基而具有一定的水溶性，而一氧化氮供體部分具有比較強(qiáng)的脂溶性，這樣兩部分通過拼合原理合成在一起，保證了新藥物實(shí)體具有一定的水溶性和脂溶性，這樣可以確保藥物具有較好的生物利用度。
