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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 水飛薊賓過(guò)飽和自微乳化給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類(lèi)：
- 生命科學(xué)
- 大類(lèi)：
- 自然科學(xué)類(lèi)學(xué)術(shù)論文
- 簡(jiǎn)介：
- 針對(duì)水飛薊賓水溶性差、口服生物利用度低、自微乳制劑表面活性劑含量高，易對(duì)胃腸道造成刺激等缺點(diǎn)，制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，通過(guò)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究水飛薊賓(Silybin)過(guò)飽和自微乳(S-SEDDS)在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。最后實(shí)驗(yàn)得出，通過(guò)制備飛薊賓過(guò)飽和自微乳，可增加其溶解度和口服生物利用度，同時(shí)降低表面活性劑的用量，減少對(duì)胃腸道的刺激。
- 詳細(xì)介紹：
- 水飛薊賓(Silybin)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianum Gaertn)果實(shí)中提取精制而得的一種黃酮類(lèi)化合物，具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用，對(duì)急慢性肝炎、肝硬化和代謝中毒性肝損傷等均具有較好療效，臨床應(yīng)用廣泛。但Silybin難溶于水，口服生物利用度很低，藥動(dòng)學(xué)研究表明，Silybin經(jīng)口服給藥后，只有20~50%能被胃腸道吸收，嚴(yán)重影響其藥效發(fā)揮。因此，近年來(lái)有關(guān)有關(guān)水飛薊賓給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)研究較多的研究較多，有學(xué)者對(duì)Silybin的磷脂復(fù)合物、脂質(zhì)納米粒、納米膠束、自微乳等在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征進(jìn)行了研究，但未見(jiàn)有關(guān)水飛薊賓過(guò)飽和自微乳(S-SEDDS)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究的報(bào)道。S-SEDDS是包含油相、乳化劑、助乳化劑和沉淀抑制劑(羥丙基甲基纖維素，HPMC)的棕紅色液體，該溶液一旦與水相混合，在環(huán)境溫度人體37℃下只需要溫和攪拌就能自發(fā)形成透明或者半透明的微乳，加入其中的HPMC可抑制藥物結(jié)晶析出，增加游離藥物的濃度。 過(guò)飽和自微乳化給藥系統(tǒng)（S-SEDDS）不同于常規(guī)的SEDDS，它大大降低了處方中表面活性劑的用量，而添加了水溶性纖維聚合材料，如羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，這些聚合物遇水后可增加水的粘度，形成一個(gè)空間寬廣的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以即便處方中的乳化劑用量較小，部分未能溶于微乳液滴中或者從液滴中結(jié)晶析出的藥物也可鉆到網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中保持溶解狀態(tài)，以防止藥物沉淀析出，從而提高藥物溶解度和口服生物利用度 。 所以我們制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，通過(guò)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，研究水飛薊賓(Silybin)過(guò)飽和自微乳(S-SEDDS)在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。 本實(shí)驗(yàn)通過(guò)溶解度試驗(yàn)、處方配伍試驗(yàn)和偽三元相圖的繪制，以乳化時(shí)間、色澤和粒徑為指標(biāo)，對(duì)水飛薊賓的S-SEDDS處方進(jìn)行了篩選，并對(duì)其基本性質(zhì)進(jìn)行了考察。以大鼠作為模型動(dòng)物，采用Accusampler清醒動(dòng)物自動(dòng)采血裝置進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)采血，用已建立的HPLC法測(cè)定大鼠血漿藥物濃度，考察其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征，并與水飛薊賓自微乳(SEDDS)進(jìn)行了比較。 S-SEDDS通常采用偽三元相圖進(jìn)行處方優(yōu)化，以確定最佳比例和微乳區(qū)域。本實(shí)驗(yàn)采用偽三元相圖確定了乳化劑和助乳化劑的比例（Km）以及微乳形成的區(qū)域，當(dāng)油-混合乳化劑的比例在1:9～5:5時(shí)均能形成微乳，且處方中表面活性劑的比例越大，形成的微乳粒徑越小，藍(lán)色乳光越明顯，但過(guò)多的表面活性劑會(huì)引起胃腸道的刺激。傳統(tǒng)的自微乳處方中為了防止藥物沉淀析出，常常加入大量的表面活性劑，以保證藥物完全被包裹在形成的微乳中。本實(shí)驗(yàn)考察了Silybin在幾種常用輔料中的溶解度，并選用對(duì)Silybin溶解度較大的輔料相互配伍，以粒徑、自乳化時(shí)間、外觀為指標(biāo)，確定Silybin S-SEDDS處方中油相為MCT，乳化劑為Cremophor RH40、助乳化劑為L(zhǎng)abrasol；采用溶出度測(cè)定法，測(cè)定了加入不同量沉淀抑制劑（HPMC）后Silybin S-SEDDS中藥物含量的變化，確定了HPMC的最佳用量；采用偽三元相圖進(jìn)行處方優(yōu)化，確定了Silybin S-SEDDS的最佳處方組成為：油相MCT(40%)、乳化劑Cremophor RH40 (48%)、助乳化劑Labrasol (12%)、羥丙甲纖維素（HPMC）的加入量為50 mg?g-1。按最佳處方制得的微乳平均粒徑為49.6 nm，自乳化時(shí)間<3 min，藍(lán)色乳光明顯。 在藥動(dòng)學(xué)研究中采用Accusampler全自動(dòng)采血儀進(jìn)行血樣采集，插管取血。水飛薊賓在大鼠體內(nèi)的藥-時(shí)過(guò)程符合二室開(kāi)放模型，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的tmax分別為1.00±0.00h和1.00±0.12h，Cmax分別為8.68±0.52μg?mL-1和14.64±2.06 μg?mL-1，AUC0→∞分別為25.48±3.29 μg?h?L-1和71.69±6.69 μg?h?L-1。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Silybin S-SEDDS組的Cmax，AUC0→∞均明顯高于Silybin SEDDS組，表明將Silybin制成S-SEDDS后提高了Silybin的口服生物利用度。對(duì)Silybin S-SEDDS和Silybin SEDDS組的Cmax，AUC0→∞進(jìn)行方差分析，兩者存在顯著性差異P＜0.05，說(shuō)明將Silybin制成S-SEDDS后促進(jìn)了藥物的口服生物利用度。 制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，以增加其溶解度和口服生物利用度，同時(shí)降低表面活性劑的用量，減少對(duì)胃腸道的刺激。
作品圖片
作品專(zhuān)業(yè)信息
撰寫(xiě)目的和基本思路
- 目的：針對(duì)水飛薊賓水溶性差、口服生物利用度低、自微乳制劑表面活性劑含量高，易對(duì)胃腸道造成刺激等缺點(diǎn)，制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，以增加其溶解度和口服生物利用度，同時(shí)降低表面活性劑的用量，減少對(duì)胃腸道的刺激。為水難溶性藥物新制劑研究提供重要理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。思路：制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，通過(guò)藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)比較水飛薊賓過(guò)飽和自微乳與自微乳的口服生物利用度及藥動(dòng)學(xué)差異。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 科學(xué)性：開(kāi)發(fā)過(guò)飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，達(dá)到提高藥物口服生物利用度同時(shí)，降低表面活性劑用量，減少胃腸道刺激。先進(jìn)性：本作品制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，并對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。過(guò)飽和自微乳降低了處方中表面活性劑的用量，減少了對(duì)胃腸道的刺激，提高了藥物溶解度，提高了藥物的口服生物利用度。獨(dú)特性：過(guò)飽和自微乳在體外未形成乳劑，進(jìn)入胃腸道自乳化成微乳，使藥物保持過(guò)飽和的狀態(tài)，延長(zhǎng)藥物體內(nèi)滯留時(shí)間，提高藥物吸收。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 水飛薊賓過(guò)飽和自微乳的制備方法簡(jiǎn)單，處方組成為油相中鏈甘油三酯40%、乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油48%、助乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12%、沉淀抑制劑羥丙甲纖維素的加入量為50 mg/g，處方中輔料來(lái)源廣、價(jià)格低；藥動(dòng)學(xué)研究為水飛薊賓新藥設(shè)計(jì)及合理給藥提供了理論依據(jù)；為水飛薊賓臨床用藥提供新的高效新劑型。同時(shí)，也為解決類(lèi)似的難溶性藥物的口服吸收差的問(wèn)題提供了新思路和新方法。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的：制備水飛薊賓過(guò)飽和自微乳，研究其在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。方法：通過(guò)溶解度試驗(yàn)、處方配伍試驗(yàn)和偽三元相圖的繪制，篩選過(guò)飽和自微乳的最佳處方。對(duì)照組口服Silybin SEDDS (533mg?kg-1)，實(shí)驗(yàn)組口服 SilybinS-SEDDS (533mg?kg-1)，采用Accusampler清醒動(dòng)物自動(dòng)采血裝置進(jìn)行不同時(shí)間點(diǎn)采血，HPLC法測(cè)定血液中Silybin濃度，用DAS2.1.1軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果：水飛薊賓SilybinS-SEDDS的最佳處方組成為：油相中鏈甘油三酯40%、乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油48%、助乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12%、沉淀抑制劑羥丙甲纖維素的加入量為50 mg/g。水飛薊賓在大鼠體內(nèi)的藥-時(shí)過(guò)程符合二室開(kāi)放模型，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的tmax分別為1.00±0.00h和1.00±0.12h，Cmax分別為8.68±0.52μg?mL-1和14.64±2.06 μg?mL-1，AUC0→∞分別為25.48±3.29 μg?h?L-1和71.69±6.69μg?h?L-1。結(jié)論:S-SEDDS可提高藥物的口服生物利用度。
獲獎(jiǎng)情況
- 已投《中草藥》雜志一篇
鑒定結(jié)果
- 無(wú)
參考文獻(xiàn)
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同類(lèi)課題研究水平概述
- 水飛薊賓(Silybin)是從菊科植物水飛薊果實(shí)中提取精制而得到的一種黃酮類(lèi)化合物，具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和改善肝功能的作用，對(duì)急慢性肝炎、肝硬化和代謝中毒性肝損傷等均具有較好療效。但Silybin難溶于水，口服生物利用度很低，藥動(dòng)學(xué)研究表明，Silybin經(jīng)口服給藥后，只有20～50%能被胃腸道吸收，嚴(yán)重影響其藥效發(fā)揮。因此，近年來(lái)有關(guān)水飛薊賓給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)研究較多，但未見(jiàn)有關(guān)水飛薊賓過(guò)飽和自微乳(S-SEDDS)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究的報(bào)道。S-SEDDS是包含油相、乳化劑、助乳化劑和表面活性劑(羥丙甲纖維素，HPMC)的棕紅色液體，該溶液一旦與水相混合，在環(huán)境溫度人體37℃下只需要溫和攪拌就能自發(fā)形成透明或者半透明的微乳，加入其中的HPMC可抑制藥物結(jié)晶析出，增加游離藥物的濃度。 自微乳化給藥系統(tǒng)可提高難溶性藥物的溶解度和口服生物利用度，研究者多將難溶性藥物溶解于液體載體中，這些液體載體多為一些植物油、表面活性劑等，并將其制成軟膠囊，患者服用后可在胃腸道液中自行形成微乳，促進(jìn)藥物吸收。新上市的產(chǎn)品有環(huán)孢素A自微乳化軟膠囊。 雖然已有產(chǎn)品成功面試，但SEDDS也存在一些缺點(diǎn)。為了保證自微乳濃縮液與胃腸道液接觸時(shí)可充分乳化，使藥物完全溶解于微乳液滴中，處方中常需添加大量的表面活性劑，而這會(huì)對(duì)胃腸道造成刺激。但如果用量不足，藥物則會(huì)沉淀析出，這將降低藥物的口服生物利用度，影響藥物的口服吸收。因此，本作品研究重點(diǎn)是采用科學(xué)方法降低自微乳處方中表面活性劑的用量，抑制藥物沉淀析出，提高藥物的口服生物利用度。 水飛薊賓過(guò)飽和自微乳化給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)不同于常規(guī)的SEDDS，它大大降低了處方中表面活性劑的用量，而添加了水溶性纖維聚合材料，這些聚合物遇水后可增加水的黏度，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以即便處方中的乳化劑用量較小，部分未能溶于微乳液滴中或者從液滴中結(jié)晶析出的藥物也可鉆到網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中保持溶解狀態(tài)，以防止藥物沉淀析出，從而提高藥物溶解度和藥物的口服吸收。 S-SEDDS中添加的HPMC可使游離藥物在胃腸道內(nèi)過(guò)飽和溶解，增加了游離藥物的濃度，使更多的藥物可通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散的形式或經(jīng)膽汁酸乳化后以乳糜微粒的形式被吸收，提高了藥物在腸道內(nèi)的吸收，從而達(dá)到增加藥物口服生物利用度的目的。
