基本信息
- 項目名稱：
- 水飛薊賓過飽和自微乳化給藥系統(tǒng)的設計與評價
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術(shù)論文
- 簡介：
- 針對水飛薊賓水溶性差、口服生物利用度低、自微乳制劑表面活性劑含量高，易對胃腸道造成刺激等缺點，制備水飛薊賓過飽和自微乳，通過藥動學實驗，研究水飛薊賓(Silybin)過飽和自微乳(S-SEDDS)在大鼠體內(nèi)的藥動學特征。最后實驗得出，通過制備飛薊賓過飽和自微乳，可增加其溶解度和口服生物利用度，同時降低表面活性劑的用量，減少對胃腸道的刺激。
- 詳細介紹：
- 水飛薊賓(Silybin)是從菊科植物水飛薊(Silybum marianum Gaertn)果實中提取精制而得的一種黃酮類化合物，具有穩(wěn)定肝細胞膜和改善肝功能的作用，對急慢性肝炎、肝硬化和代謝中毒性肝損傷等均具有較好療效，臨床應用廣泛。但Silybin難溶于水，口服生物利用度很低，藥動學研究表明，Silybin經(jīng)口服給藥后，只有20~50%能被胃腸道吸收，嚴重影響其藥效發(fā)揮。因此，近年來有關有關水飛薊賓給藥系統(tǒng)的設計研究較多的研究較多，有學者對Silybin的磷脂復合物、脂質(zhì)納米粒、納米膠束、自微乳等在大鼠體內(nèi)的藥動學特征進行了研究，但未見有關水飛薊賓過飽和自微乳(S-SEDDS)體內(nèi)藥動學研究的報道。S-SEDDS是包含油相、乳化劑、助乳化劑和沉淀抑制劑(羥丙基甲基纖維素，HPMC)的棕紅色液體，該溶液一旦與水相混合，在環(huán)境溫度人體37℃下只需要溫和攪拌就能自發(fā)形成透明或者半透明的微乳，加入其中的HPMC可抑制藥物結(jié)晶析出，增加游離藥物的濃度。 過飽和自微乳化給藥系統(tǒng)（S-SEDDS）不同于常規(guī)的SEDDS，它大大降低了處方中表面活性劑的用量，而添加了水溶性纖維聚合材料，如羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，這些聚合物遇水后可增加水的粘度，形成一個空間寬廣的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以即便處方中的乳化劑用量較小，部分未能溶于微乳液滴中或者從液滴中結(jié)晶析出的藥物也可鉆到網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中保持溶解狀態(tài)，以防止藥物沉淀析出，從而提高藥物溶解度和口服生物利用度 。 所以我們制備水飛薊賓過飽和自微乳，通過藥動學實驗，研究水飛薊賓(Silybin)過飽和自微乳(S-SEDDS)在大鼠體內(nèi)的藥動學特征。 本實驗通過溶解度試驗、處方配伍試驗和偽三元相圖的繪制，以乳化時間、色澤和粒徑為指標，對水飛薊賓的S-SEDDS處方進行了篩選，并對其基本性質(zhì)進行了考察。以大鼠作為模型動物，采用Accusampler清醒動物自動采血裝置進行不同時間點采血，用已建立的HPLC法測定大鼠血漿藥物濃度，考察其在大鼠體內(nèi)的藥動學特征，并與水飛薊賓自微乳(SEDDS)進行了比較。 S-SEDDS通常采用偽三元相圖進行處方優(yōu)化，以確定最佳比例和微乳區(qū)域。本實驗采用偽三元相圖確定了乳化劑和助乳化劑的比例（Km）以及微乳形成的區(qū)域，當油-混合乳化劑的比例在1:9～5:5時均能形成微乳，且處方中表面活性劑的比例越大，形成的微乳粒徑越小，藍色乳光越明顯，但過多的表面活性劑會引起胃腸道的刺激。傳統(tǒng)的自微乳處方中為了防止藥物沉淀析出，常常加入大量的表面活性劑，以保證藥物完全被包裹在形成的微乳中。本實驗考察了Silybin在幾種常用輔料中的溶解度，并選用對Silybin溶解度較大的輔料相互配伍，以粒徑、自乳化時間、外觀為指標，確定Silybin S-SEDDS處方中油相為MCT，乳化劑為Cremophor RH40、助乳化劑為Labrasol；采用溶出度測定法，測定了加入不同量沉淀抑制劑（HPMC）后Silybin S-SEDDS中藥物含量的變化，確定了HPMC的最佳用量；采用偽三元相圖進行處方優(yōu)化，確定了Silybin S-SEDDS的最佳處方組成為：油相MCT(40%)、乳化劑Cremophor RH40 (48%)、助乳化劑Labrasol (12%)、羥丙甲纖維素（HPMC）的加入量為50 mg?g-1。按最佳處方制得的微乳平均粒徑為49.6 nm，自乳化時間<3 min，藍色乳光明顯。 在藥動學研究中采用Accusampler全自動采血儀進行血樣采集，插管取血。水飛薊賓在大鼠體內(nèi)的藥-時過程符合二室開放模型，對照組和實驗組的tmax分別為1.00±0.00h和1.00±0.12h，Cmax分別為8.68±0.52μg?mL-1和14.64±2.06 μg?mL-1，AUC0→∞分別為25.48±3.29 μg?h?L-1和71.69±6.69 μg?h?L-1。大鼠體內(nèi)藥動學的實驗結(jié)果顯示，Silybin S-SEDDS組的Cmax，AUC0→∞均明顯高于Silybin SEDDS組，表明將Silybin制成S-SEDDS后提高了Silybin的口服生物利用度。對Silybin S-SEDDS和Silybin SEDDS組的Cmax，AUC0→∞進行方差分析，兩者存在顯著性差異P＜0.05，說明將Silybin制成S-SEDDS后促進了藥物的口服生物利用度。 制備水飛薊賓過飽和自微乳，以增加其溶解度和口服生物利用度，同時降低表面活性劑的用量，減少對胃腸道的刺激。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 目的：針對水飛薊賓水溶性差、口服生物利用度低、自微乳制劑表面活性劑含量高，易對胃腸道造成刺激等缺點，制備水飛薊賓過飽和自微乳，以增加其溶解度和口服生物利用度，同時降低表面活性劑的用量，減少對胃腸道的刺激。為水難溶性藥物新制劑研究提供重要理論依據(jù)和實驗指導，為指導臨床合理用藥提供科學依據(jù)。思路：制備水飛薊賓過飽和自微乳，通過藥動學實驗比較水飛薊賓過飽和自微乳與自微乳的口服生物利用度及藥動學差異。
科學性、先進性及獨特之處
- 科學性：開發(fā)過飽和自微乳化給藥系統(tǒng)，達到提高藥物口服生物利用度同時，降低表面活性劑用量，減少胃腸道刺激。先進性：本作品制備水飛薊賓過飽和自微乳，并對其質(zhì)量進行評價。過飽和自微乳降低了處方中表面活性劑的用量，減少了對胃腸道的刺激，提高了藥物溶解度，提高了藥物的口服生物利用度。獨特性：過飽和自微乳在體外未形成乳劑，進入胃腸道自乳化成微乳，使藥物保持過飽和的狀態(tài)，延長藥物體內(nèi)滯留時間，提高藥物吸收。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 水飛薊賓過飽和自微乳的制備方法簡單，處方組成為油相中鏈甘油三酯40%、乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油48%、助乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12%、沉淀抑制劑羥丙甲纖維素的加入量為50 mg/g，處方中輔料來源廣、價格低；藥動學研究為水飛薊賓新藥設計及合理給藥提供了理論依據(jù)；為水飛薊賓臨床用藥提供新的高效新劑型。同時，也為解決類似的難溶性藥物的口服吸收差的問題提供了新思路和新方法。
學術(shù)論文摘要
- 目的：制備水飛薊賓過飽和自微乳，研究其在大鼠體內(nèi)的藥動學特征。方法：通過溶解度試驗、處方配伍試驗和偽三元相圖的繪制，篩選過飽和自微乳的最佳處方。對照組口服Silybin SEDDS (533mg?kg-1)，實驗組口服 SilybinS-SEDDS (533mg?kg-1)，采用Accusampler清醒動物自動采血裝置進行不同時間點采血，HPLC法測定血液中Silybin濃度，用DAS2.1.1軟件計算藥動學參數(shù)。結(jié)果：水飛薊賓SilybinS-SEDDS的最佳處方組成為：油相中鏈甘油三酯40%、乳化劑聚氧乙烯氫化蓖麻油48%、助乳化劑辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯12%、沉淀抑制劑羥丙甲纖維素的加入量為50 mg/g。水飛薊賓在大鼠體內(nèi)的藥-時過程符合二室開放模型，對照組和實驗組的tmax分別為1.00±0.00h和1.00±0.12h，Cmax分別為8.68±0.52μg?mL-1和14.64±2.06 μg?mL-1，AUC0→∞分別為25.48±3.29 μg?h?L-1和71.69±6.69μg?h?L-1。結(jié)論:S-SEDDS可提高藥物的口服生物利用度。
獲獎情況
- 已投《中草藥》雜志一篇
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻
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同類課題研究水平概述
- 水飛薊賓(Silybin)是從菊科植物水飛薊果實中提取精制而得到的一種黃酮類化合物，具有穩(wěn)定肝細胞膜和改善肝功能的作用，對急慢性肝炎、肝硬化和代謝中毒性肝損傷等均具有較好療效。但Silybin難溶于水，口服生物利用度很低，藥動學研究表明，Silybin經(jīng)口服給藥后，只有20～50%能被胃腸道吸收，嚴重影響其藥效發(fā)揮。因此，近年來有關水飛薊賓給藥系統(tǒng)的設計研究較多，但未見有關水飛薊賓過飽和自微乳(S-SEDDS)體內(nèi)藥動學研究的報道。S-SEDDS是包含油相、乳化劑、助乳化劑和表面活性劑(羥丙甲纖維素，HPMC)的棕紅色液體，該溶液一旦與水相混合，在環(huán)境溫度人體37℃下只需要溫和攪拌就能自發(fā)形成透明或者半透明的微乳，加入其中的HPMC可抑制藥物結(jié)晶析出，增加游離藥物的濃度。 自微乳化給藥系統(tǒng)可提高難溶性藥物的溶解度和口服生物利用度，研究者多將難溶性藥物溶解于液體載體中，這些液體載體多為一些植物油、表面活性劑等，并將其制成軟膠囊，患者服用后可在胃腸道液中自行形成微乳，促進藥物吸收。新上市的產(chǎn)品有環(huán)孢素A自微乳化軟膠囊。 雖然已有產(chǎn)品成功面試，但SEDDS也存在一些缺點。為了保證自微乳濃縮液與胃腸道液接觸時可充分乳化，使藥物完全溶解于微乳液滴中，處方中常需添加大量的表面活性劑，而這會對胃腸道造成刺激。但如果用量不足，藥物則會沉淀析出，這將降低藥物的口服生物利用度，影響藥物的口服吸收。因此，本作品研究重點是采用科學方法降低自微乳處方中表面活性劑的用量，抑制藥物沉淀析出，提高藥物的口服生物利用度。 水飛薊賓過飽和自微乳化給藥系統(tǒng)設計不同于常規(guī)的SEDDS，它大大降低了處方中表面活性劑的用量，而添加了水溶性纖維聚合材料，這些聚合物遇水后可增加水的黏度，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，所以即便處方中的乳化劑用量較小，部分未能溶于微乳液滴中或者從液滴中結(jié)晶析出的藥物也可鉆到網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中保持溶解狀態(tài)，以防止藥物沉淀析出，從而提高藥物溶解度和藥物的口服吸收。 S-SEDDS中添加的HPMC可使游離藥物在胃腸道內(nèi)過飽和溶解，增加了游離藥物的濃度，使更多的藥物可通過被動擴散的形式或經(jīng)膽汁酸乳化后以乳糜微粒的形式被吸收，提高了藥物在腸道內(nèi)的吸收，從而達到增加藥物口服生物利用度的目的。
