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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 大黃素衍生物的合成及體外抗流感病毒活性研究
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 將莽草酸通過(guò)哌嗪連接子與大黃素的3位酚羥基連接得到3個(gè)大黃素-莽草算偶聯(lián)物。采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù), 以病毒唑?yàn)殛?yáng)性對(duì)照藥, 比較觀察目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)流感病毒引起的細(xì)胞病變(CPE) 的抑制作用。合成了3個(gè)新型大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，研究表明：大黃素-莽草酸偶聯(lián)物在MDCK 細(xì)胞中對(duì)流感病毒有抑制作用。
- 詳細(xì)介紹：
- 目的：以大黃素為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，以期找到毒性低，抗流感活性更強(qiáng)的藥物。方法：將莽草酸通過(guò)哌嗪連接子與大黃素的3位酚羥基連接得到3個(gè)大黃素-莽草算偶聯(lián)物。采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù), 以病毒唑?yàn)殛?yáng)性對(duì)照藥, 比較觀察目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)流感病毒引起的細(xì)胞病變(CPE) 的抑制作用。結(jié)果：合成了3個(gè)新型大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS測(cè)試確證，目標(biāo)產(chǎn)物抗流感病毒的半數(shù)有效濃度( IC50)分別 為125.3μg/mL, 143.6 μg/mL和133.7μg/mL，且對(duì)流感病毒的抑制作用存在一定的量劑關(guān)系。結(jié)論：大黃素—莽草酸偶聯(lián)物在MDCK 細(xì)胞中對(duì)流感病毒有抑制作用。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本作品利用藥物化學(xué)拼合原理，將具有抗SARS病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇B3 病毒、新城疫病毒、艾滋病毒(H IV )和乙肝病毒(HBV )活性的大黃素與具有抗禽流感活性化合物莽草酸通過(guò)不同長(zhǎng)度的碳鏈偶聯(lián)，然后研究產(chǎn)物的抗流感病毒活性，以期找到生物利用度更高，抗流感病毒活性更強(qiáng)的先導(dǎo)化合物。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，大黃素與莽草酸偶聯(lián)未見文獻(xiàn)報(bào)道，本作品利用藥物化學(xué)拼合原理，首次將多種抗病毒藥中草藥中的有效成分大黃素與具有抗禽流感活性的莽草酸偶聯(lián)，研究偶聯(lián)碳鏈的長(zhǎng)短對(duì)抗流感病毒的構(gòu)效關(guān)系，期望通過(guò)對(duì)大黃素結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)生物利用度更高，抗流感活性更強(qiáng)的藥物，為開發(fā)新型抗流感藥物提供一些有益的參考。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 從傳統(tǒng)藥物和天然資源中尋找有效成分，進(jìn)行人工合成或以此為先導(dǎo)化合物來(lái)合成一系列衍生物，從中找出有效藥物是當(dāng)前新藥研究和開發(fā)中一個(gè)很重要的方向。當(dāng)前甲型H1NI流感正在全球迅速蔓延，為了尋找抗甲型H1NI流感病毒的有效藥物，本作品對(duì)具有廣譜抗病毒作用的傳統(tǒng)中藥大黃中的有效成分大黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，然后研究產(chǎn)物的抗流感病毒作用，這對(duì)開發(fā)我國(guó)中草藥資源，研發(fā)抗流感病毒新藥具有一定的價(jià)值和意義。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的：以大黃素為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，以期找到毒性低，抗流感活性更強(qiáng)的藥物。方法：將莽草酸通過(guò)哌嗪連接子與大黃素的3位酚羥基連接得到3個(gè)大黃素-莽草算偶聯(lián)物。采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù), 以病毒唑?yàn)殛?yáng)性對(duì)照藥, 比較觀察目標(biāo)產(chǎn)物對(duì)流感病毒引起的細(xì)胞病變(CPE) 的抑制作用。結(jié)果：合成了3個(gè)新型大黃素-莽草酸偶聯(lián)物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS測(cè)試確證，目標(biāo)產(chǎn)物抗流感病毒的半數(shù)有效濃度( IC50)分別 為125.3μg/mL, 143.6 μg/mL和133.7μg/mL，且對(duì)流感病毒的抑制作用存在一定的量劑關(guān)系。結(jié)論：大黃素—莽草酸偶聯(lián)物在MDCK 細(xì)胞中對(duì)流感病毒有抑制作用。
獲獎(jiǎng)情況
- 無(wú)
鑒定結(jié)果
- 合成了3個(gè)新型大黃素衍生物，結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS測(cè)試確證，目標(biāo)產(chǎn)物抗流感病毒的IC50分別 為125.3, 143.6 和133.7μg/mL，且對(duì)流感病毒的抑制作用存在一定的量劑關(guān)系。
參考文獻(xiàn)
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同類課題研究水平概述
- 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道大黃素是多種中草藥中的有效成分，具有廣譜抗病毒作用, SARS病毒、單純皰疹病毒、柯薩奇B3 病毒大、新城疫病毒、艾滋病毒(H IV )、乙肝病毒(HBV ) 等均有一定的抑制作用, 此外還具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、利膽退黃、抗炎抑菌等多種藥理作用。 對(duì)大黃素的化學(xué)修飾研究最多的位點(diǎn)是6位甲基，一般是先將1，3，8位三個(gè)羥基用甲基或乙?；Ｗo(hù)，然后對(duì)6位甲基進(jìn)行化學(xué)修飾，最后將保護(hù)基選擇性地脫除。其中比較有代表性的是Masao Koyama等人的工作，他們?cè)趯?duì)大黃素的6位甲基進(jìn)行溴代后，引入了一系列含氮側(cè)鏈。Bernd Lackner等人將大黃素的6位甲基變?yōu)槿┗?，采用微波法引入兩個(gè)含氮雜環(huán)（苯并唑和苯并噻唑），然后將三個(gè)甲氧基保護(hù)基同時(shí)脫除。中山大學(xué)的陸豫[136]等人在前人工作的基礎(chǔ)上，也在大黃素的6位引入了一些含氮側(cè)鏈。而沈陽(yáng)藥科大學(xué)的張偉等人則是采用微生物法，在大黃素的羥基未被保護(hù)的情況下，直接將6位甲基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u甲基。活性研究顯示，在大黃素的衍生物中，1位和8位有保護(hù)基的化合物無(wú)法插入DNA，脫除其中一個(gè)保護(hù)基的化合物在一定程度上能與DNA作用，而兩個(gè)保護(hù)基都脫除的化合物則能很好地插入DNA。同時(shí)，以小鼠白血病L1210和人白血病HL-60細(xì)胞株為研究對(duì)象，引入含氮側(cè)鏈后得到的化合物的抗腫瘤活性與母體大黃素相比，大多數(shù)都得到了不同程度的提高。 Katja S Daub等人在大黃素的三個(gè)羥基未被保護(hù)的情況下，采用一鍋法，直接與碘芳香基二乙酸酯反應(yīng)，在3位羥基處引入一系列芳香環(huán)。 對(duì)大黃素的化學(xué)修飾大部分都是研究其抗腫瘤活性，而對(duì)于抗流感病毒研究未見報(bào)道。
