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基本信息
- 項目名稱：
- Combretastatin A-4衍生物的合成及其腫瘤血管生成抑制活性研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡介：
- 由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的單靶點或多靶點抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，從而影響臨床使用。 本作品針對bFGF和微管蛋白的雙靶點，將微管蛋白聚合抑制劑CA-4與具有bFGF抑制作用的氨基糖進(jìn)行偶聯(lián)，共設(shè)計合成8個新化合物，初步的藥理試驗結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的抑制作用強于陽性藥CA-4。值得進(jìn)行深入研究。
- 詳細(xì)介紹：
- （1）抗腫瘤藥物研究開發(fā)存在的主要問題 根據(jù)作用機制，目前臨床使用的抗腫瘤藥物主要有以下四類：①直接作用于DNA 的藥物；②干擾DNA合成的藥物；③抗有絲分裂的藥物；④基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的藥物。前兩種藥物的作用強，但缺乏選擇性，毒副作用大?？褂薪z分裂藥物作用于微管蛋白，微管蛋白抑制劑（如：長春堿和紫杉醇類）作為抗腫瘤藥物在臨床上取得了良好的療效，但也存在抗瘤譜窄、毒性較大、較易產(chǎn)生耐藥性等缺點。但某些微管蛋白抑制劑在使用間隙或停藥后，原本受到抑制的正常細(xì)胞在藥物代謝或清除后可恢復(fù)細(xì)胞周期，而在某些腫瘤細(xì)胞由于突變損害過早地滅活紡錘體檢查點而使腫瘤細(xì)胞停止分裂，從而顯示出一定的選擇性?；谀[瘤信號傳導(dǎo)機制（靶向）的抗腫瘤藥物具有毒性低、副作用少等優(yōu)點。但由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的單靶點或多靶點TAI 易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。因此，開發(fā)基于不同作用機制的多靶點血管生成抑制劑，有可能獲得高效、低毒、低耐藥性的新型抗腫瘤藥物。 （2）本課題的學(xué)術(shù)思想和理論依據(jù)主要有三點 ①血管生成援救反應(yīng)。絕大部分腫瘤表達(dá)多種不同的促血管生長因子，僅抑制其中一種或一部分也許不能有效地抑制腫瘤血管生長。如抗VEGFR-2 抗體治療，能誘導(dǎo)bFGF 釋放[3]。VEGF 抑制劑貝伐單抗在臨床使用中也已發(fā)現(xiàn)其能提高體內(nèi)PIGF（胎盤生長因子）水平。因此，僅抑制某一種生長因子或阻斷某一個信號傳導(dǎo)通路將不能持續(xù)有效地達(dá)到治療腫瘤的目的。 ②癌癥基因突變具有易發(fā)性。人們曾經(jīng)認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞基因組穩(wěn)定，不易突變?yōu)槟退幮?，然而有證據(jù)顯示腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞同樣存在基因表達(dá)異常的現(xiàn)象。鑒于腫瘤血管生成涉及多重信號傳導(dǎo)通路，阻斷單一信號傳導(dǎo)通路不能起到持續(xù)的臨床治療效果，為解決TAI 耐藥性問題，研究人員轉(zhuǎn)向開發(fā)多靶點藥物，索拉非尼、舒尼替尼等均為多靶點酪氨酸激酶抑制劑。 ③癌癥基因突變具有復(fù)雜性。包括不同患者腫瘤間的突變特征和不同種類腫瘤間的突變特征均有很大差異。從而使得索拉非尼等多靶點酪氨酸激酶抑制劑存在抗瘤譜窄、容易產(chǎn)生耐藥性等缺點，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)差強人意。 綜上所述，僅僅基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的多靶點TAI 的開發(fā)遇到了瓶頸。 （3）本課題的主攻關(guān)鍵及獨到之處 由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的單靶點或多靶點間接血管生成抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。 微管蛋白抑制劑是第一類被報道有血管生成抑制作用的化療藥物。微管蛋白抑制劑作為直接血管生成抑制劑，可以在很大程度上避免因抑制單一信號傳導(dǎo)通路而引起的血管生成援救反應(yīng)，從而部分克服耐藥性的問題。 本課題的主攻關(guān)鍵：通過設(shè)計并合成基于bFGF 和微管蛋白的雙靶點腫瘤血管生成抑制劑。目的是有效克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性的問題。 獨到之處：多靶點藥物與多藥聯(lián)合應(yīng)用及復(fù)方藥物的主要區(qū)別在于：可減少服藥量，提高治療效果，避免藥物之間的相互作用及由此帶來的毒副作用，均一的藥代動力學(xué)特性，便于使用。此外，多靶點藥物大多來自有目的的設(shè)計、合成，因此可望獲得一批結(jié)構(gòu)新穎的專利候選藥物。 （4）本課題的主要研究內(nèi)容和研究結(jié)果 氨基糖類化合物除了具有模擬肝素的功能以外，還具有良好的分子識別性，生物相容性的優(yōu)點。某些氨基糖類化合物（如：6，結(jié)構(gòu)式無法顯示，請見附件申請書）對bFGF 信號傳導(dǎo)通路具有調(diào)節(jié)作用，對bFGF 刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。CA-4 既是一種微管蛋白聚合抑制劑，也是一種血管阻斷劑。 本課題以化合物6 為先導(dǎo)，利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4 及其類似物與氨基單糖進(jìn)行偶聯(lián)，設(shè)計合成了8個新分子實體。 合成路線包括1-氨基葡萄糖、1-氨基半乳糖、2-氨基葡萄糖、2-氨基半乳糖以及CA-4及其酯類衍生物的合成；最后，將CA-4的酯類衍生物與各種氨基糖進(jìn)行縮合反應(yīng)，共計得到8個目標(biāo)化合物。（由于結(jié)構(gòu)式在此界面無法顯示，請見附件申請書） 對所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的藥理試驗，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖均有抑制活性；其中化合物 I-1、I-3和I-5對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用明顯強于陽性藥CA-4，特別是化合物I-5（結(jié)構(gòu)式見附件申請書）的抑制活性是陽性藥CA-4的27倍，值得進(jìn)行深入的開發(fā)。 附表1. 化合物I-1~I-6抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞 (HUVEC)增殖的IC50(mol/L) 化合物 IC50 化合物 IC50 CA-4 3.43×10-6 I-4 2.20×10-6 I-1 4.68×10-7 I-5 1.26×10-7 I-2 1.12×10-6 I-6 8.23×10-7 I-3 3.37×10-7
作品專業(yè)信息
設(shè)計、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 發(fā)明目的： 設(shè)計合成基于bFGF和微管的雙靶點腫瘤血管生成抑制劑，克服或減少抗腫瘤藥物普遍存在的耐藥性問題，為新藥研究提供候選化合物。 基本思路： 直接作用于DNA或干擾DNA合成的抗腫瘤藥物，雖然作用強，但缺乏選擇性，毒副作用大?？褂薪z分裂藥物（如微管蛋白抑制劑）作為抗腫瘤藥物在臨床上取得了良好的療效，但也存在抗瘤譜窄、毒性較大、較易產(chǎn)生耐藥性等缺點?；谀[瘤信號傳導(dǎo)機制的抗腫瘤藥物具有毒性低、副作用少等優(yōu)點。但由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號傳導(dǎo)通路的單靶點或多靶點腫瘤血管生成抑制劑易產(chǎn)生耐藥性，從而影響臨床使用效果。 因此，開發(fā)基于不同作用機制的多靶點血管生成抑制劑，是獲得高效、低毒、低耐藥性的新型抗腫瘤藥物的重要途徑之一。 創(chuàng)新點： 通過設(shè)計并合成基于bFGF和微管蛋白的雙靶點血管生成抑制劑，有可能克服或部分克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑易產(chǎn)生耐藥性的問題。 技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)： 利用拼合方法，將CA-4分子中的羥基與氨基糖分子中氨基通過丁二酸作為連接臂進(jìn)行偶聯(lián)，使其在體內(nèi)釋放出各自分子，共同發(fā)揮抗血管生成作用，克服或部分克服耐藥性的問題。共設(shè)計合成了8個目標(biāo)化合物（結(jié)構(gòu)式見附件申請書） 藥理測試結(jié)果表明，化合物 I-1、I-3和I-5對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制作用明顯強于陽性藥CA-4，其中化合物I-5的抑制活性是CA-4的27倍，值得進(jìn)行深入的開發(fā)。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 由于存在血管生成援救反應(yīng)以及癌癥基因突變的易發(fā)性和復(fù)雜性，導(dǎo)致目前已有的基于腫瘤信號傳導(dǎo)機制的單靶點或多靶點腫瘤血管生成抑制劑在臨床過程中易產(chǎn)生耐藥性，從而影響它們的臨床使用效果。 氨基糖類化合物除了具有模擬肝素的功能以外，還具有良好的分子識別性，生物相容性的優(yōu)點。某些氨基糖類化合物（如：化合物3和4）對bFGF信號傳導(dǎo)通路具有調(diào)節(jié)作用，對bFGF刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。CA-4既是一種微管蛋白聚合抑制劑，也是一種血管阻斷劑。 本課題以化合物CA-4為先導(dǎo)化合物，利用藥物化學(xué)的拼合原理，將CA-4與氨基糖進(jìn)行偶聯(lián)，設(shè)計合成8個新分子實體，期望能夠獲得兼有bFGF抑制和微管蛋白聚合抑制活性的化合物，在抑制新生血管生成的同時，破壞現(xiàn)存的血管系統(tǒng)，達(dá)到協(xié)同抗腫瘤活性，并有效減少耐藥性的發(fā)生。這是本課題特色所在。
獲獎情況及鑒定結(jié)果
- 本課題先后獲得2010年度中國藥科大學(xué)大學(xué)生實踐創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目、江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生實踐創(chuàng)新訓(xùn)練計劃項目和國家大學(xué)生創(chuàng)新性實驗計劃項目的立項資助。 立項題目：Combretastatin A-4糖類衍生物的合成及其抗腫瘤活性的研究。
作品所處階段
- 實驗室階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 本作品的實施得到合肥醫(yī)工醫(yī)藥有限公司的支持。該公司計劃對本項目進(jìn)行后續(xù)研究，待成熟后再行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。
作品可展示的形式
- 以圖片形式展示。
使用說明,技術(shù)特點和優(yōu)勢,適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測
- 技術(shù)特點和優(yōu)勢： 本技術(shù)提供了合成新型CA-4氨基糖類衍生物的方法。經(jīng)藥理測試結(jié)果表明，該類化合物對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）有明顯的抑制作用。 經(jīng)過后續(xù)的深入研究后，該類化合物具有成為開發(fā)新型抗腫瘤藥物的候選藥物的潛力，并可能克服或部分克服現(xiàn)有腫瘤血管生成抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性的缺點。 市場分析和經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測： 本技術(shù)合成所用的原料方便易得，合成方法切實可行，化合物作用靶點明確，初步實驗結(jié)果令人鼓舞。但由于藥品是特殊商品，我們所得到的只是初步結(jié)果，離臨床使用尚有較大的距離。
同類課題研究水平概述
- 腫瘤既可通過腫瘤血管從宿主獲取營養(yǎng)和氧氣，又可以通過腫瘤血管向宿主輸送轉(zhuǎn)移細(xì)胞，并在機體的其它部位繼續(xù)生長和誘導(dǎo)血管生成，導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成抑制劑（TAI）能破壞或抑制血管生成，有效阻止腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。TAI 基于其作用機理可分為以下三類: （1）間接腫瘤血管生成抑制劑 該類抑制劑主要通過選擇性地抑制一種或幾種促血管生成因子，或阻斷促血管生成因子的下游信號通路而發(fā)揮作用。TAI 曾被認(rèn)為是一種具有廣譜性、低毒性和無耐藥性的腫瘤治療藥物。然而，這些藥物的臨床表現(xiàn)差強人意，它們不但抗瘤譜窄，而且具有與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物相似的耐藥性問題。 腫瘤對于抗血管生成治療的耐藥性有內(nèi)源性和獲得性兩種。其中獲得性耐藥性主要包括兩種情況：①血管生成援救反應(yīng)(Angiogenic Rescue)。絕大部分腫瘤表達(dá)多種促血管生長因子，僅抑制其中一種或一部分并不能有效抑制腫瘤血管生長。如進(jìn)行抗VEGFR-2 抗體治療時，能誘導(dǎo)bFGF的釋放。②基因突變。癌癥基因易發(fā)生突變。腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞同樣存在基因表達(dá)異常的現(xiàn)象。鑒于腫瘤血管生成涉及多重信號傳導(dǎo)通路，阻斷單一信號傳導(dǎo)通路不能起到持續(xù)的臨床治療效果。然而，以索拉非尼為代表的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在臨床使用中仍然出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這主要歸因于癌癥基因突變的復(fù)雜性，不同患者腫瘤間的突變和不同種類腫瘤間的突變特征均有很大差異。 （2）直接腫瘤血管生成抑制劑 該類抑制劑通過作用于腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞抑制其增殖、遷移和形成新生血管。由于這類藥物主要作用于遺傳相對穩(wěn)定的血管內(nèi)皮細(xì)胞，故有可能避免間接抑制劑所引起的血管生成援救反應(yīng)。這類藥物包括細(xì)胞毒藥物的節(jié)律化療以及重組人血管內(nèi)皮抑制素等。 節(jié)律化療，是指以大大低于最大耐受劑量的用藥量，短間隔的給病人使用細(xì)胞毒藥物，利用細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤血管生成作用，殺死腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞。節(jié)律化療與血管生成抑制劑聯(lián)合使用，如微管蛋白聚合劑紫杉醇節(jié)律化療聯(lián)合貝伐單抗能在無明顯毒副作用下顯著改善癌癥相關(guān)癥狀。 （3）其他途徑腫瘤血管生成抑制劑 代表藥物有沙利度胺和來那度胺。 綜上所述，突破傳統(tǒng)的設(shè)計思路，尋找結(jié)構(gòu)新型、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)、療效好、耐藥性低的雙靶點TAI，不僅可能，而且將對我國的腫瘤新藥開發(fā)和臨床治療產(chǎn)生積極的影響，具有重大的現(xiàn)實意義。
