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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 具有降糖、降脂活性的水楊酸鉻(III)配合物
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 大類：
- 科技發(fā)明制作B類
- 簡介：
- 合成并篩選出1-2種高效、低毒的水楊酸鉻(III)降糖藥物；初步揭示鉻(III)配合物在糖代謝中的作用機(jī)理，研發(fā)新一代鉻(III)降糖配合物。
- 詳細(xì)介紹：
- 糖尿病及其并發(fā)癥已成為威脅人類健康的一大疾病。近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，世界各地糖尿病的發(fā)病率也隨之升高，預(yù)計(jì)到2025年全世界的糖尿病患者將達(dá)到30億，屆時(shí)我國將有4200萬，成為僅次于印度的世界第二大糖尿病國家。糖尿病是一種常見的內(nèi)分泌代謝病，其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜。糖尿病的根源在胰島素，胰島素是體內(nèi)唯一可以降低血糖的激素。糖尿病的發(fā)病往往伴隨著一系列的并發(fā)癥如，高血壓、高血脂和胰島素抵抗等，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致勞動(dòng)力的散失甚至死亡。迄今為止，治療糖尿病的最有效藥物仍然是胰島素，但其價(jià)格一直居高不下。因此設(shè)計(jì)和開發(fā)治療糖尿病的新型藥物具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。 人們對(duì)鉻的生物功能的認(rèn)識(shí)起于20世紀(jì)中葉。1955年Mertz從啤酒酵母中提取到一種鉻化合物—葡萄糖耐受因子，它能增強(qiáng)胰島素降血糖的作用。1985年 Anderson發(fā)現(xiàn)II型糖尿病人血清含糖量的升高會(huì)導(dǎo)致尿液中鉻(III)的濃度增加。1999年Jeejeebhoy給糖尿病患者補(bǔ)充含鉻(III)食物后病情好轉(zhuǎn)；Striffler在給大鼠喂服缺鉻食物后發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了胰島素抵抗。 三價(jià)鉻(III)離子能增強(qiáng)胰島素功能，促進(jìn)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，在糖尿病的治療中發(fā)揮著重要作用。目前，肥胖癥和糖尿病患者日趨年輕化，主要與營養(yǎng)過剩有關(guān)。食用過量甜食、高脂肪、高膽固醇的食物會(huì)加速鉻的流失。鉻的流失使得人體不能對(duì)血糖的增加做出正確的反應(yīng)，血糖濃度升高，糖耐量降低，胰島素功能損傷，形成肥胖癥和糖尿病。人體內(nèi)的鉻含量隨年齡的增長不斷地減少。中醫(yī)常給肥胖患者補(bǔ)充一些含鉻的粗糧如蕎皮粗米等，癥狀會(huì)有所好轉(zhuǎn)。目前市場(chǎng)上一種非常流行的補(bǔ)鉻劑是吡啶甲酸鉻，銷量僅次于鈣的營養(yǎng)物，超過一千萬的人在服用。在我國吡啶甲酸鉻被作為一種營養(yǎng)物廣泛應(yīng)用與飼料添加劑。遺憾的是，隨著對(duì)該物質(zhì)研究的不斷深入，人們認(rèn)識(shí)到該物質(zhì)的使用會(huì)產(chǎn)生對(duì)人體有害的活性氧，其安全性引起了人們的關(guān)注。因此發(fā)展高效低毒的鉻制劑用于糖尿病的輔助治療已引起研究者的興趣。 在一個(gè)世紀(jì)以前，阿司匹林就被觀察到有減輕II型糖尿病癥狀的作用，也是目前“三高”病人的隨身必備藥。阿司匹林的有效成分是其在肝臟內(nèi)的代謝產(chǎn)物－水楊酸，水楊酸能有效防止由于血小板凝聚導(dǎo)致的血管堵塞等高血糖高血脂問題。水楊酸是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶PTP1B酶的弱的抑制劑，抑制濃度為19.4 mM。2007年Shrestha發(fā)現(xiàn)水楊酸的二聚體，亞甲基橋聯(lián)雙體水楊酸是PTP1B酶潛在的抑制劑，IC50＝15~19 μM，能顯著降低血液甘油三酸脂，膽固醇和脂肪酸的濃度，抑制體重的增加和脂肪的堆積，而沒有發(fā)現(xiàn)可測(cè)的毒性。2003年Fubo Liang也報(bào)道水楊酸的三聚體－金黃三羧酸(aurintricarboxylic acid) 對(duì)PTP YopH 酶的抑制濃度更低，IC50＝0.01±0.002 μM，是潛在的降糖藥物。 本項(xiàng)目選擇降糖活性和安全性更好水楊酸及其衍生物（水楊酸二聚體、三聚體）為配體，與鉻(III)合成水楊酸系列鉻(III)配合物，該類配合物在保持原有的基本型之外又擁有一些新的特征。首先通過紫外-可見吸收光譜和熒光光譜等手段，研究了其基本的理化性質(zhì)，如酸穩(wěn)定性、不同溫度下的穩(wěn)定性、雙氧水條件下的反應(yīng)性、光化學(xué)性質(zhì)、配體取代反應(yīng)等，水楊酸分子雙齒配體配位前后的吸收光譜和熒光光譜變化明顯，明顯的光譜變化有利于對(duì)配合物的反應(yīng)性進(jìn)行光譜追蹤。隨后研究了其與轉(zhuǎn)鐵蛋白、與環(huán)糊精的包合、與pBR322 DNA的作用機(jī)理等，摸索了其在生理介質(zhì)中的化學(xué)行為。接著培養(yǎng)了幾種細(xì)胞模型，利用125I標(biāo)記了轉(zhuǎn)鐵蛋白Tf，進(jìn)行了三價(jià)鉻離子跨細(xì)胞行為研究，研究了Cr-Tf、Ga-Tf與K562細(xì)胞和HL60細(xì)胞的結(jié)合、內(nèi)吞與釋放過程，闡述了鉻的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理。經(jīng)初步研究發(fā)現(xiàn)，該類配合物在于轉(zhuǎn)運(yùn)載體作用時(shí)，鉻與水楊酸是以整體形式同時(shí)被載體運(yùn)送、結(jié)合到目標(biāo)靶肽，故有可能在降糖過程中起到協(xié)同作用，這一發(fā)現(xiàn)為我們下一步的研究提供了強(qiáng)大的動(dòng)力支持。目前我們以糖尿病老鼠為模型,利用生物學(xué)方法進(jìn)行配合物的體外篩選、體內(nèi)降糖、毒理實(shí)驗(yàn)和藥代實(shí)驗(yàn)，測(cè)試降糖活性，評(píng)價(jià)用藥安全性；進(jìn)而通過分子生物學(xué)手段研究配合物與相關(guān)靶肽酶的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)配合物能有效降低血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、脂肪，體重呈現(xiàn)出負(fù)增長，腸道內(nèi)擬桿菌含量降低，整體模型肝臟顏色正常，皮膚、粘膜正常，小鼠靈活性好，自主行為正常，顯示出明顯的降糖降脂等生物活性。由參考文獻(xiàn)可知，單體水楊酸、二體水楊酸、三體水楊酸的降糖活性一次增強(qiáng)，由此我們提出了水楊酸多聚體鉻配合物的合成及降糖降脂活性研究的新思路，已經(jīng)合成了水楊酸二聚體及其鉻配合物，正在利用激光共聚焦顯微鏡研究鉻在細(xì)胞中的作用位點(diǎn)，下一步將進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。 本發(fā)明首次將水楊酸與三價(jià)鉻結(jié)合起來，通過無機(jī)合成→性質(zhì)研究→細(xì)胞實(shí)驗(yàn)→動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，綜合了合成、機(jī)理確證、藥物晶型、降糖降脂活性，使本項(xiàng)目具有了生物無機(jī)基礎(chǔ)研究、臨床實(shí)驗(yàn)和實(shí)際應(yīng)用相結(jié)合的特點(diǎn)。 2011年開始與北京農(nóng)學(xué)院劉鳳華教授實(shí)驗(yàn)室合作，承擔(dān)國家科技支持計(jì)劃《中獸藥添加劑的研制與開發(fā)》的子項(xiàng)目《水楊酸鉻配合物的晶型控制與中試工藝生產(chǎn)》，首次將該類配合物應(yīng)用到鼠、雞、豬、牛、羊等動(dòng)物的降糖減肥與抗應(yīng)急等實(shí)驗(yàn)，展示出了非常好的應(yīng)用開發(fā)前景。
作品圖片
作品專業(yè)信息
設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 作品設(shè)計(jì)：通過無機(jī)合成→體外模擬→細(xì)胞模型→動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的順序，綜合了合成、機(jī)理確證、藥物構(gòu)效和降糖活性四大塊。 目的：合成并篩選出1-2種高效、低毒的水楊酸鉻(III)降糖藥物；初步揭示鉻(III)配合物在糖代謝中的作用機(jī)理，研發(fā)新一代鉻(III)降糖配合物。 基本思路：(1) 水楊酸系列鉻(III)配合物的合成； (2) 分子生物學(xué)機(jī)理研究； (3) 體外、體內(nèi)降糖活性篩選； (4) 藥物的構(gòu)效關(guān)系。 創(chuàng)新點(diǎn)：水楊酸衍生物或二聚體具有PTP1B酶機(jī)制活性，三價(jià)鉻離子具有明確的降糖活性。本發(fā)明首次將水楊酸與三價(jià)鉻兩者結(jié)合，合成了系列水楊酸鉻(III)配合物，進(jìn)行體外模擬、細(xì)胞模型、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來研究其降糖活性。 技術(shù)關(guān)鍵：合成了系列水楊酸鉻(III)配合物，利用分子生物學(xué)技術(shù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示水楊酸系列鉻(III)配合物在生物降糖中的活性和機(jī)理。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 建立細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室，培養(yǎng)了幾種細(xì)胞模型，利用125I 標(biāo)記了轉(zhuǎn)鐵蛋白Tf，研究了Cr-Tf、Ga-Tf與K562細(xì)胞和HL60細(xì)胞的結(jié)合、內(nèi)吞與釋放過程；闡述了鉻的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理。研究表明鉻是通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介到的途徑進(jìn)入細(xì)胞。 建設(shè)了動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)室，開始了鉻(III)配合物的體內(nèi)降糖試驗(yàn)，取得初步實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果
- 山西大學(xué)第十五屆挑戰(zhàn)杯獲科技發(fā)明制作二等獎(jiǎng)
作品所處階段
- 中試階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 無
作品可展示的形式
- 墻報(bào) 口頭報(bào)
使用說明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)
- 三價(jià)鉻(III)離子能增強(qiáng)胰島素功能，促進(jìn)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，在糖尿病的治療中發(fā)揮著重要作用。本項(xiàng)目選擇降糖活性和安全性更好水楊酸及其衍生物（水楊酸二聚體、三聚體），與鉻(III)合成水楊酸系列鉻(III)配合物。以糖尿病老鼠為模型,利用生物學(xué)方法進(jìn)行配合物的體外篩選、體內(nèi)降糖、毒理實(shí)驗(yàn)和藥代實(shí)驗(yàn)，測(cè)試降糖活性，評(píng)價(jià)用藥安全性；進(jìn)而通過分子生物學(xué)手段研究配合物與相關(guān)靶肽酶的作用，揭示活性物種，確證降糖機(jī)理，分析構(gòu)效關(guān)系，從而篩選出1-2種高效、低毒且具有特定晶型的水楊酸鉻配合物，達(dá)到準(zhǔn)確評(píng)估水楊酸鉻配合物生物降糖效應(yīng)的目的。該項(xiàng)目對(duì)于設(shè)計(jì)新型無機(jī)藥物和開發(fā)治療糖尿病的新型無機(jī)藥物具有一定的意義。 糖尿病小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，配合物[Cr(SA)(en)2]Cl具有較好降血糖和血脂的活性。目前擬推廣到雞、豬、牛、羊等動(dòng)物的降糖減肥與抗熱應(yīng)急等實(shí)驗(yàn)。
同類課題研究水平概述
- 在一個(gè)世紀(jì)以前，阿司匹林就被觀察到有減輕II型糖尿病癥狀的作用，也是目前“三高”病人的隨身必備藥。阿司匹林的有效成分是其在肝臟內(nèi)的代謝產(chǎn)物－水楊酸，水楊酸能有效防止由于血小板凝聚導(dǎo)致的血管堵塞等高血糖高血脂問題。水楊酸是蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶PTP1B酶的弱的抑制劑，抑制濃度為19.4 mM。2007年Shrestha發(fā)現(xiàn)水楊酸的二聚體，亞甲基橋聯(lián)雙體水楊酸是PTP1B酶潛在的抑制劑，IC50＝15~19 μM，能顯著降低血液甘油三酸脂，膽固醇和脂肪酸的濃度，抑制體重的增加和脂肪的堆積，而沒有發(fā)現(xiàn)可測(cè)的毒性。2003年Fubo Liang也報(bào)道水楊酸的三聚體－金黃三羧酸(aurintricarboxylic acid) 對(duì)PTP YopH 酶的抑制濃度更低，IC50＝0.01±0.002 μM，是潛在的降糖藥物。 迄今為止，抗糖尿病的最有效藥物仍然是胰島素。人們對(duì)鉻的生物功能的認(rèn)識(shí)始于20世紀(jì)中葉。1955年Mertz從啤酒酵母中提取到一種鉻化合物－葡萄糖耐受因子，它能增強(qiáng)胰島素降血糖的作用。1985年 Anderson發(fā)現(xiàn)II型糖尿病人血清含糖量的升高會(huì)導(dǎo)致尿液中鉻(III)的濃度增加。1999年Jeejeebhoy給糖尿病患者補(bǔ)充含鉻(III)食物后病情好轉(zhuǎn)；Striffler在給大鼠喂服缺鉻食物后發(fā)現(xiàn)大鼠出現(xiàn)了胰島素抵抗。三價(jià)鉻(III)離子能增強(qiáng)胰島素功能，促進(jìn)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，在糖尿病的治療中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充適量的鉻有利于促進(jìn)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝。目前肥胖癥和糖尿病患者日趨年輕化，主要與營養(yǎng)過盛有關(guān)。食用過量甜食、高脂肪、高膽固醇的食物會(huì)加速鉻的流失。鉻的流失使得人體不能對(duì)血糖的增加做出正確反應(yīng)，血糖濃度升高，糖耐量減低，胰島功能損傷，形成肥胖癥和糖尿病。迄今為止，國內(nèi)外學(xué)者合成了許多與GTF相類似的配合物，包括單核、雙核和三核等多核鉻(III)配合物。
