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基本信息
- 項目名稱：
- 抗結(jié)核藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與新型抗結(jié)核藥物設(shè)計
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡介：
- 結(jié)核分枝桿菌是引起結(jié)核病的病原菌，對人類健康造成了極大威脅。結(jié)核分枝桿菌對已有藥物的抗性及潛伏性感染能力是當(dāng)今治療結(jié)核病所面臨的兩大重要挑戰(zhàn)。因次，尋找新的藥物靶標(biāo)、設(shè)計新型抗結(jié)核藥物已成為當(dāng)前控制結(jié)核病的重要策略之一。蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)可為分析病原菌感染與致病的分子機理以及發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)提供重要線索。本研究使用生物信息學(xué)方法構(gòu)建了一個結(jié)核分枝桿菌全局性的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。通過對網(wǎng)絡(luò)的分析，鑒定了一個與藥物抗性相關(guān)的金屬β內(nèi)酰胺酶。特別是發(fā)現(xiàn)了一個新的可能參與結(jié)核分枝桿菌潛伏性感染的信號蛋白Rv1354c。進一步我們運用計算機輔助藥物設(shè)計方法完成了針對Rv1354c的候選化學(xué)藥物篩選，篩選出了10個潛在的能夠抑制其酶活性的化學(xué)小分子。這些研究成果可為結(jié)核病的控制提供新的思路，在新型抗結(jié)核藥物研發(fā)上具有廣闊的應(yīng)用前景。
- 詳細(xì)介紹：
- 結(jié)核分枝桿菌是引起結(jié)核病的病原菌，對人類健康造成了極大威脅。結(jié)核分枝桿菌藥物抗性菌株的出現(xiàn)以及潛伏性感染能力是治療結(jié)核病所面臨的兩大重要挑戰(zhàn)。因此，深入探究結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生藥物抗性以及潛伏性感染的分子機理、發(fā)現(xiàn)新的抗結(jié)核藥物靶標(biāo)、開發(fā)新型抗結(jié)核藥物已成為控制結(jié)核病的重要策略之一。 蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)可為了解各種細(xì)胞活動特別是病原菌的致病機理提供重要線索，同時蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)也是發(fā)現(xiàn)新藥物靶標(biāo)的一個有效工具。在本研究中，我們設(shè)計了一種用于預(yù)測蛋白質(zhì)相互作用的生物信息學(xué)方法：同源蛋白質(zhì)映射，并開發(fā)了實現(xiàn)該算法的相關(guān)程序。我們首先將這種方法應(yīng)用于預(yù)測結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建了一個包含738個蛋白質(zhì)和5639個相互作用的結(jié)核分枝桿菌全局性蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。在對網(wǎng)絡(luò)的分析中，我們鑒定了一個與藥物抗性相關(guān)的金屬β內(nèi)酰胺酶。特別是發(fā)現(xiàn)了一個新的可能參與結(jié)核分枝桿菌潛伏性感染的信號蛋白Rv1354c，提出Rv1354c是一個新的抗結(jié)核理想藥物靶標(biāo)，進一步我們運用計算機輔助藥物設(shè)計方法完成了針對Rv1354c的候選化學(xué)藥物分子篩選，獲得了10個潛在的能夠抑制其酶活性的化學(xué)小分子。這些研究成果可為結(jié)核病的控制提供新思路，在新型抗結(jié)核藥物研發(fā)上具有廣闊的應(yīng)用前景。 本研究成果于2009年3月19日在《BMC Genomics》雜志（影響因子4.18）上發(fā)表SCI論文一篇。該論文發(fā)表兩周后由于極高的訪問率被《BMC Genomics》雜志評為”Highly Accessed”論文，表明本研究成果受到了相關(guān)研究領(lǐng)域的高度關(guān)注。本研究成果于2009年3月13日申請一項國家專利，發(fā)明名稱為：一種結(jié)核分枝桿菌Rv1354c基因作為藥物靶標(biāo)的應(yīng)用，申請?zhí)枺?00910061119.9；
作品圖片
作品專業(yè)信息
設(shè)計、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 結(jié)核分枝桿菌藥物抗性菌株的出現(xiàn)以及潛伏性感染能力是治療結(jié)核病所面臨的兩大重要挑戰(zhàn)。因此，深入研究結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生藥物抗性以及潛伏性感染的分子機理、發(fā)現(xiàn)新的抗結(jié)核藥物靶標(biāo)、開發(fā)新型抗結(jié)核藥物已成為當(dāng)前控制結(jié)核病的重要策略之一。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在各種細(xì)胞活動中都扮演著重要角色，分析病原菌的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)可為了解病原菌的致病機理以及發(fā)現(xiàn)新藥物靶標(biāo)提供重要線索。然而，目前結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)相互作用信息仍然相當(dāng)缺乏。 在這種情況下，本研究設(shè)計了新的生物信息學(xué)預(yù)測方法通過計算機預(yù)測構(gòu)建了一個結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，通過對構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)的分析來研究結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生藥物抗性以及潛伏性感染的分子機理、發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的調(diào)控蛋白、鑒定新的藥物靶標(biāo)，并進一步設(shè)計新型抗結(jié)核藥物。
科學(xué)性、先進性
- 本研究在當(dāng)前結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)相對缺乏的情況下，設(shè)計了新的預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的生物信息學(xué)方法：同源蛋白質(zhì)映射。并運用該方法構(gòu)建了結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)組尺度的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。通過對網(wǎng)絡(luò)的分析鑒定出了一系列關(guān)鍵蛋白質(zhì)，例如一個與藥物抗性相關(guān)的金屬β內(nèi)酰胺酶。特別是,鑒定了一個新的可能參與調(diào)控結(jié)核分枝桿菌潛伏性感染的信號蛋白Rv1354c。并首次利用同源建模方法模擬了Rv1354c的三維結(jié)構(gòu)，進一步利用計算機輔助藥物設(shè)計方法進行了針對Rv1354c的藥物分子篩選，得到10個潛在的抑制劑分子。過去十年里全世界結(jié)核病的發(fā)病率逐年增加，然而，在過去的40多年時間里沒有發(fā)現(xiàn)一種新的結(jié)核分枝桿菌特異的藥物，因此，本研究鑒定的藥物靶標(biāo)及篩選出的小分子化合物在未來開發(fā)新型的抗結(jié)核藥物中具有廣泛的應(yīng)用前景。
獲獎情況及鑒定結(jié)果
- 本研究成果于2009年3月19日以題為《Uncovering new signaling proteins and potential drug targets through the interactome analysis of Mycobacterium tuberculosis》在《BMC Genomics》雜志上發(fā)表SCI論文一篇?！禕MC Genomics》雜志2007年SCI影響因子為4.18。 該論文發(fā)表兩周后由于極高的訪問率被《BMC Genomics》雜志評為”Highly Accessed”論文，表明本研究成果受到了相關(guān)研究領(lǐng)域的高度關(guān)注。 本研究成果于2009年3月13日申請一項國家專利，發(fā)明名稱為：一種結(jié)核分枝桿菌Rv1354c基因作為藥物靶標(biāo)的應(yīng)用，申請?zhí)枺?00910061119.9；
作品所處階段
- 實驗室階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 專利
作品可展示的形式
- 圖片
使用說明,技術(shù)特點和優(yōu)勢,適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場分析,經(jīng)濟效益預(yù)測
- 本研究中設(shè)計的用于預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的同源蛋白質(zhì)映射（HPM）方法以及開發(fā)的相關(guān)程序可以用于預(yù)測其它各種已經(jīng)完成基因組測序的物種的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。本研究中構(gòu)建的結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)可為深入分析結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生藥物抗性以及潛伏性感染的分子機理提供重要線索。本研究鑒定的與藥物抗性相關(guān)的金屬β內(nèi)酰胺酶、與持續(xù)性感染相關(guān)的信號蛋白Rv1354c以及其它一些重要蛋白可作為新的抗結(jié)核藥物靶標(biāo)。 本研究以Rv1354c作為藥物靶標(biāo)針對其篩選出的小分子先導(dǎo)化合物在未來開發(fā)新型的抗結(jié)核藥物中具有廣泛的應(yīng)用前景。
同類課題研究水平概述
- 結(jié)核分枝桿菌是引起結(jié)核病的病原菌，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年約有200多萬人死于結(jié)核病，并且全球約三分之一的人感染了潛伏狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌。近年來，隨著藥物抗性菌株以及與HIV的共感染問題的出現(xiàn)使得現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物失去治療效應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌的另外一個重要特征是其能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊進入潛伏性感染，在宿主的巨噬細(xì)胞中生存。因此，藥物抗性以及潛伏性感染成為控制結(jié)核病遇到的兩個重大挑戰(zhàn)。在這種情況下，深入探究結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生藥物抗性以及潛伏性感染的分子機理，尋找新的抗結(jié)核藥物靶標(biāo)，設(shè)計新型抗結(jié)核藥物已成為控制結(jié)核病的重要策略。 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用在許多細(xì)胞活動中都扮演著重要角色。因此，分析蛋白質(zhì)相互作用信息可為了解各種細(xì)胞活動特別是病原菌的致病機理提供重要線索。作為另一個應(yīng)用，蛋白質(zhì)相互作用信息也可作為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶標(biāo)的一個有效工具。此外，設(shè)計小分子干擾蛋白質(zhì)相互作用本身也成為近年來藥物設(shè)計領(lǐng)域一個新的研究熱點，并且已應(yīng)用到抗HIV藥物設(shè)計研究當(dāng)中。 蛋白質(zhì)相互作用信息在理解致病的分子機理以及尋找新藥物靶標(biāo)方面具有重大價值，然而，目前結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)相互作用信息是十分有限的。為解決這一問題，在本研究中，我們設(shè)計了一種用于預(yù)測蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的生物信息學(xué)方法同源蛋白質(zhì)映射方法（HPM）。我們首先將這種方法應(yīng)用于預(yù)測結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)建了一個包含738個蛋白質(zhì)和5639個相互作用的結(jié)核分枝桿菌的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)。并用細(xì)菌雙雜交實驗對部分重要的相互作用進行了驗證，驗證結(jié)果表明，這種預(yù)測方法具有較高的可信度。 在對網(wǎng)絡(luò)的初步中，我們鑒定了一個與藥物抗性相關(guān)的金屬β內(nèi)酰胺酶。特別是發(fā)現(xiàn)了一個新的可能參與結(jié)核分枝桿菌持續(xù)性感染的信號蛋白Rv1354c，我們提出Rv1354c是一個新的抗結(jié)核理想靶標(biāo)，在計算機上模擬了Rv1354c的三維結(jié)構(gòu)，并進一步運用計算機輔助藥物設(shè)計方法完成了候選化學(xué)藥物篩選，并獲得了10個潛在的酶功能抑制劑小分子。 過去十年里全世界結(jié)核病的發(fā)病率逐年增加。然而，在過去的40多年時間里沒有發(fā)現(xiàn)一種新的結(jié)核分枝桿菌特異的藥物。本研究的創(chuàng)新性的成果有望為結(jié)核病的控制提供新思路，鑒定的藥物靶標(biāo)及篩選出的小分子化合物在未來開發(fā)新型的抗結(jié)核藥物中具有廣泛的應(yīng)用前景。
