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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 辣椒堿納米乳長(zhǎng)效注射劑的研制
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 辣椒堿（Capsaicin）是辣椒辛辣物質(zhì)和具有藥物活性的主要成份，通過選擇性拮抗神經(jīng)肽P物質(zhì)而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的效果，可有效治療晚期癌癥劇痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)痛等疼痛。 本作品針對(duì)辣椒堿刺激性大、生物半衰期短的問題，采用先進(jìn)的納米乳技術(shù)，首次將辣椒堿制成納米乳長(zhǎng)效注射劑。目前，國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。該制劑制備工藝簡(jiǎn)單，符合納米乳注射劑主要指標(biāo)要求；動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明明顯延長(zhǎng)辣椒堿體內(nèi)停留時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的，為辣椒堿新產(chǎn)品的研究與開發(fā)以及擴(kuò)大辣椒堿的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
- 詳細(xì)介紹：
- 1 處方設(shè)計(jì)與制備工藝研究：以中鏈油脂肪酸三甘油酯（MCT）為油相，吐溫80、豆磷脂為復(fù)合乳化劑，丙二醇為助乳化劑制備辣椒堿納米乳靜脈注射劑。以粒徑、包封率為指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)考察油、乳化劑的種類與比例、乳化溫度和乳化工藝；采用動(dòng)態(tài)光散射和電泳光散射法測(cè)定粒徑和Zeta電位；采用葡聚糖微型凝膠柱測(cè)定包封率。所獲得辣椒堿納米乳平均粒徑6.16nm，多分散系數(shù)0.307，包封率達(dá)85.22％。 2 家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：取家兔12只隨機(jī)分成4組，分別耳緣靜脈注射等劑量（40μg/Kg）辣椒堿納米乳、亞微乳、普通乳和水飽和液，于不同時(shí)間點(diǎn)取血，乙醚萃取血漿，HPLC－熒光法測(cè)定血漿中辣椒堿的濃度，分別繪制各制劑的平均藥時(shí)曲線，DASTM ver1.0藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算并比較藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。根據(jù)AIC最小原則，結(jié)合擬合優(yōu)度（r2）和F值檢驗(yàn)綜合判斷辣椒堿納米乳、亞微乳、普通乳和水飽和液在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程均符合二室模型；與亞微乳、普通乳、水飽和液相比，辣椒堿納米乳注射劑明顯延長(zhǎng)藥物體內(nèi)停留時(shí)間，達(dá)到預(yù)期目的。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 疼痛是臨床上的常見癥狀，但目前常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥容易成癮而受限制，非甾體鎮(zhèn)痛藥易造成胃腸道、腎臟等器官損害，且作用不強(qiáng)。辣椒堿是新型非成癮性強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，療效確切，美國(guó)藥典24版已收載。但辣椒堿水溶解度低、刺激性大、生物半衰期短。 本作品針對(duì)辣椒堿自身問題，結(jié)合先進(jìn)的納米乳技術(shù)，制備辣椒堿納米乳長(zhǎng)效注射劑，達(dá)到起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的目的。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本作品首次制備起效快、強(qiáng)效、長(zhǎng)效的辣椒堿納米乳長(zhǎng)效注射劑，國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。 1 快速鎮(zhèn)痛：目前辣椒堿制劑均為皮膚局部外用，其起效慢、吸收不完全。本文首次研究辣椒堿注射劑，主要用于快速鎮(zhèn)痛。 2 長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛：通過先進(jìn)的納米乳技術(shù)控制乳滴粒徑＜100nm，避免巨噬細(xì)胞吞噬而延長(zhǎng)藥物體內(nèi)停留時(shí)間。 3 降低刺激性：通過納米乳的包裹，降低辣椒堿的刺激性。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本作品研制的辣椒堿納米乳長(zhǎng)效注射劑，通過控制粒徑＜100nm，可有效避免含單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(RES)豐富的器官(肝、脾、腎)攝取，延長(zhǎng)辣椒堿體內(nèi)停留時(shí)間，解除癌癥晚期劇痛、糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺癥神經(jīng)痛以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等引起的疼痛，改善患者的生活質(zhì)量，為開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技產(chǎn)品及擴(kuò)大辣椒堿的臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的 研究辣椒堿納米乳長(zhǎng)效注射劑的處方和制備工藝，并通過家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)制劑長(zhǎng)循環(huán)性。方法 （1）以粒徑、包封率為指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)篩選油相、乳化劑、助乳化劑組成及比例，同時(shí)優(yōu)化制備工藝；采用Nicomp380/ZLS激光粒度/動(dòng)電位分析儀測(cè)定粒徑和Zeta電位；采用透射電鏡觀察形態(tài)；采用葡聚糖微型凝膠柱測(cè)定包封率。（2）分別家兔耳緣靜脈注射等劑量辣椒堿納米乳、亞微乳、普通乳和水飽和液，按時(shí)取血、分離并處理血漿，HPLC－熒光測(cè)定。繪制辣椒堿各制劑平均血藥濃度-時(shí)間曲線，DASTM ver1.0藥動(dòng)學(xué)軟件計(jì)算并比較各制劑的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果 （1）辣椒堿納米乳平均粒徑6.16nm，多分散系數(shù)0.307，包封率85.22％。（2）辣椒堿納米乳、亞微乳、普通乳和水飽和液在家兔體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程均符合二室模型；辣椒堿納米乳注射劑體內(nèi)平均滯留時(shí)間（MRT0-∞）為15.80h，與其他制劑相比，明顯延長(zhǎng)了40-60倍。結(jié)論 所得辣椒堿納米乳長(zhǎng)效注射劑制備工藝簡(jiǎn)單，符合納米乳主要指標(biāo)要求；能明顯延長(zhǎng)辣椒堿家兔體內(nèi)停留時(shí)間，提高藥物的生物利用度，為辣椒堿制劑進(jìn)一步研究奠定基礎(chǔ)。
獲獎(jiǎng)情況
- 1《辣椒堿納米乳注射劑的制備及其體外評(píng)價(jià)》 廣 東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2009年25卷第1期：1-6. 2《一種辣椒素傳遞體的制備方法》2008年獲得 發(fā)明專利，專利號(hào)：ZL 2005 1 0033323.1 3《一種采用葡聚糖微型凝膠柱測(cè)定辣椒素柔性脂 質(zhì)體包封率的方法》2009年獲得發(fā)明專利，專利 號(hào)：ZL 2005 1 0033324.6 4《自微乳化給藥系統(tǒng)公共處方體系的建立及評(píng)價(jià) 方法》2008年獲專利申請(qǐng)受理，申請(qǐng)?zhí)? 200810025617.3
鑒定結(jié)果
- 1 經(jīng)中山大學(xué)測(cè)試中心鑒定：辣椒堿納米乳乳滴圓球形，平均粒徑6.16nm，相對(duì)含量94％，符合納米乳主要指標(biāo)。 2 項(xiàng)目驗(yàn)收專家組鑒定：辣椒堿納米乳包封率85.22％，且達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)效果。
參考文獻(xiàn)
- [1] 張志棟.辣椒堿的研究進(jìn)展[J].天津藥學(xué), 1997,9(2). [2] 吳明光.新型長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛藥辣椒堿研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志,1994,3(4). [3] 郭峰.辣椒素的作用機(jī)制及其鎮(zhèn)痛應(yīng)用[J].第 二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2002,23(1). [4] 馬昭朝. 辣椒堿軟膏[J].中國(guó)新藥雜志, 2005,14(2). [5] 龍曉英,羅佳波.局部用辣椒堿傳遞體的制備及 體內(nèi)外評(píng)價(jià)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2006,41(5): 461-466. [6] 郝保華.促透劑對(duì)辣椒堿巴布劑透皮吸收的影響 [J].中草藥,2OO5,36(7). [7] 陸彬.納米乳與亞微乳給藥系統(tǒng)[J].中國(guó)藥 師,2004,7(10). [8]SCHMIDT S. MUELLER RH.Plasma protein adsorption patterns on surfaces of amphotericin B-containing fat emulsions[J].Int J Pharm,2003,254 (1):3.
同類課題研究水平概述
- 一 鎮(zhèn)痛藥的研究 疼痛是臨床上的常見癥狀，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，60％-90％晚期癌癥患者出現(xiàn)劇烈疼痛；帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛是困擾中老年人群頑痛癥之一，和三叉神經(jīng)痛并列為“疼痛之王”；糖尿病周圍神經(jīng)痛是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，臨床常有劇烈疼痛。 目前臨床上治療急慢性疼痛的藥物主要有兩類：一類為阿片類鎮(zhèn)痛藥,長(zhǎng)期應(yīng)用易成癮而受到嚴(yán)格限制；另一類為非甾體鎮(zhèn)痛藥，長(zhǎng)期使用造成胃腸道、腎臟等器官損害。辣椒堿是辣椒辛辣物質(zhì)和具有藥物活性的主要成份，通過選擇性拮抗神經(jīng)肽P物質(zhì)而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛效果，可有效治療癌癥晚期劇痛、帶狀皰疹后遺癥神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)痛等。由于療效肯定，美國(guó)藥典24版收載，是新型非成癮性鎮(zhèn)痛藥。但辣椒堿存在問題有：水溶解度低、刺激性大、生物半衰期短。 二 納米乳的研究 納米乳是粒徑10-100nm的乳滴分散在另一種液體中形成膠體分散系統(tǒng)，屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。作為新型給藥系統(tǒng)，納米乳不良反應(yīng)小、安全性高，對(duì)難溶性藥物有較強(qiáng)增溶能力，提高生物利用度而受到極大關(guān)注。如微乳型前列腺素E1增加藥物穩(wěn)定性，克服其粉針劑的降解快、體循環(huán)弱的缺點(diǎn)，同時(shí)降低血管刺激性，減少靜脈炎現(xiàn)象；又如閻家麒研制了紫杉醇O/W微乳，藥物包封率≥99％，載藥量4.7％，解決藥物溶解度低的問題，有利于靶向到癌組織，降低對(duì)其他器官的毒性。 最近，長(zhǎng)循環(huán)微粒體系的研究受到極大關(guān)注，主要通過以下途徑來實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)循環(huán)效果：（1）微粒表面通過PEG、或含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑等親水基團(tuán)修飾，可有效避免RES吞噬而延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，如Park等報(bào)道DSPE- PEG和卵磷脂為表面活性劑，將氟比洛芬制成O/W型微乳，其AUC高于溶液劑和乳劑，延長(zhǎng)了藥物的體循環(huán)時(shí)間；（2）通過控制微粒粒徑＜100nm，避免RES吞噬來延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，該研究報(bào)道較少。 本作品針對(duì)辣椒堿的自身問題，結(jié)合納米乳的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，將辣椒堿制成納米乳長(zhǎng)效注射劑，達(dá)到起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的目的。目前，國(guó)內(nèi)外尚無相關(guān)報(bào)道。
