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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 神經(jīng)元凋亡是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征，轉(zhuǎn)錄因子c-Jun 對(duì)神經(jīng)元凋亡有至關(guān)重要的作用，但c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的機(jī)制并不清楚。本研究證實(shí)了c-Jun/ATF2二聚體介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，而c-Fos的下調(diào)有助于c-Jun/ATF2二聚體形成及凋亡發(fā)生，為以c-Jun為靶治療神經(jīng)退行性疾病提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
- 詳細(xì)介紹：
- 神經(jīng)元凋亡是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征，闡明神經(jīng)元凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，對(duì)于尋找、確立藥物靶標(biāo)從而有效防治神經(jīng)退行性疾病，具有重要的意義。 轉(zhuǎn)錄因子c-Jun 對(duì)神經(jīng)元凋亡有至關(guān)重要的作用，但c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的機(jī)制并不清楚。我們發(fā)現(xiàn)凋亡刺激不僅上調(diào)了JNK 通路依賴的c-Jun 和ATF2 的磷酸化水平和轉(zhuǎn)錄活性，而且通過抑制CaMKs通路導(dǎo)致c-Fos 表達(dá)水平的急劇下調(diào)。采用免疫共沉淀、凝膠遷移分析、熒光報(bào)道基因分析、雙分子熒光互補(bǔ)分析等方法，我們首次提出并證明ATF2 與c-Fos 調(diào)控c-Jun 介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制，即：⑴c-Jun 主要與ATF2 形成二聚體促發(fā)神經(jīng)元凋亡；⑵c-Fos的下調(diào)促進(jìn)c-Jun/ATF2二聚體的形成以及神經(jīng)元凋亡的發(fā)生發(fā)展。本研究為確立c-Jun/ATF2作為神經(jīng)退行性疾病治療的新靶點(diǎn)提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 轉(zhuǎn)錄因子c-Jun對(duì)神經(jīng)元凋亡有至關(guān)重要的作用，但c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的機(jī)制并不清楚。本研究旨在證實(shí)c-Jun主要與ATF2形成二聚體促發(fā)神經(jīng)元凋亡，而c-Fos的下調(diào)有助于c-Jun/ATF2二聚體形成及凋亡發(fā)生，為以c-Jun為靶治療神經(jīng)退行性疾病提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本研究首次闡明c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制，即c-Jun/ATF2二聚體形成介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡；同時(shí)c-Fos的下調(diào)促進(jìn)c-Jun/ATF2二聚體的形成以及神經(jīng)元凋亡的發(fā)生發(fā)展。并率先在神經(jīng)元凋亡模型中運(yùn)用雙分子熒光互補(bǔ)分析（BiFC）技術(shù)實(shí)時(shí)觀察和監(jiān)測(cè)活神經(jīng)元內(nèi)的c-Jun/ATF2二聚體形成，為論證本文主要觀點(diǎn)提供充分精確可靠的科學(xué)證據(jù)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病給國(guó)家?guī)砭薮蟮慕?jīng)濟(jì)損失和沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)，其主要病理特征是神經(jīng)元凋亡。本實(shí)驗(yàn)室前期工作已證實(shí)JNK/c-Jun通路抑制劑有效抑制帕金森病動(dòng)物模型的病理變化，提示以c-Jun為靶治療神經(jīng)退行性疾病具有廣闊應(yīng)用前景。本研究進(jìn)一步闡明c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制，提出抑制c-Jun可作為神經(jīng)退行性疾病治療的靶點(diǎn)。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 轉(zhuǎn)錄因子c-Jun對(duì)神經(jīng)元凋亡有至關(guān)重要的作用，但c-Jun調(diào)控神經(jīng)元凋亡的搭檔(partner)及其調(diào)控機(jī)制并不清楚。我們發(fā)現(xiàn)凋亡不僅上調(diào)了JNK依賴的c-Jun和ATF2的磷酸化水平和轉(zhuǎn)錄活性，而且通過抑制CaMKs通路導(dǎo)致c-Fos表達(dá)水平急劇下調(diào)。采用免疫共沉淀、凝膠遷移分析、熒光報(bào)道基因分析等方法，我們證明了神經(jīng)元凋亡時(shí)，c-Jun和ATF2形成二聚體并結(jié)合到保守的ATF位點(diǎn)上調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性。轉(zhuǎn)染負(fù)顯性質(zhì)粒抑制c-Jun/ATF2二聚體形成能夠保護(hù)神經(jīng)元凋亡。反之，轉(zhuǎn)染組成性激活的c-Jun和ATF2能夠促進(jìn)神經(jīng)元凋亡。雙分子熒光互補(bǔ)分析的結(jié)果精確可靠地表明，在活神經(jīng)元內(nèi)，c-Fos 的下調(diào)促進(jìn)c-Jun/ATF2二聚體的形成以及神經(jīng)元凋亡的發(fā)生。另外，過表達(dá)c-Fos抑制了c-Jun/ATF2二聚體的形成和神經(jīng)元凋亡。本研究證實(shí)了c-Jun/ATF2二聚體介導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，而c-Fos的下調(diào)有助于c-Jun/ATF2二聚體形成及凋亡發(fā)生，首次回答ATF2與c-Fos調(diào)控c-Jun介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制，為以c-Jun為靶治療神經(jīng)退行性疾病提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
獲獎(jiǎng)情況
- 本作品的實(shí)驗(yàn)結(jié)果作為SCI文章《Opposing roles for ATF2 and c-Fos in c-Jun-mediated neuronal apoptosis》的一部分已發(fā)表在Molecular and Cellular Biology雜志(Mol Cell Biol.2009;29.9:2431-2442)。
鑒定結(jié)果
參考文獻(xiàn)
- 根據(jù)美國(guó)的科學(xué)情報(bào)研究所《2007年期刊引用報(bào)告》，SCI(Science Citation Index)收錄雜志Molecular and Cellular Biology的影響因子為6.420。
同類課題研究水平概述
- 研究表明，帕金森病神經(jīng)元凋亡模型中、阿爾茨海默病神經(jīng)元凋亡模型中都發(fā)現(xiàn)JNK依賴的c-Jun激活[1,2]，抑制JNK通路均能干預(yù)凋亡的發(fā)生；而顯微注射特異性c-Jun抗體，表達(dá)負(fù)顯性c-Jun突變體，也可以有效地抑制神經(jīng)元凋亡，說明JNK依賴的c-Jun轉(zhuǎn)錄激活對(duì)神經(jīng)元凋亡的發(fā)生是必需的[3,4]。 c-Jun是堿性－亮氨酸拉鏈 (basic leucine zipper, bZip)蛋白成員，必須與其它bZip轉(zhuǎn)錄因子形成異二聚體才能結(jié)合DNA序列促發(fā)靶基因表達(dá)[5]。已有報(bào)道表明，另一bZip轉(zhuǎn)錄因子ATF2能與c-Jun形成二聚體，但它在神經(jīng)元凋亡中的作用尚不清楚[6,7]。c-Fos是另一個(gè)能與c-Jun形成二聚體的bZip轉(zhuǎn)錄因子[6]。研究表明，c-Fos參與誘導(dǎo)視神經(jīng)細(xì)胞[8]的凋亡，但在小腦顆粒神經(jīng)元[9]、海馬神經(jīng)元[10]等，高表達(dá)的c-Fos對(duì)神經(jīng)元的正常分化、成熟與存活起關(guān)鍵作用。因此，當(dāng)這些神經(jīng)元接受凋亡刺激時(shí)，c-Fos在凋亡過程中的功能仍不清楚。 那么，c-Jun與哪個(gè)搭檔（partner）形成二聚體？如何調(diào)控神經(jīng)元凋亡？本研究證實(shí)了c-Jun/ATF2二聚體促發(fā)神經(jīng)元凋亡，而c-Fos的下調(diào)有助于c-Jun/ATF2二聚體形成及凋亡發(fā)生，首次回答ATF2與c-Fos調(diào)控c-Jun介導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡的分子機(jī)制，為以c-Jun為靶治療神經(jīng)退行性疾病提供可靠的科學(xué)依據(jù)。 參考文獻(xiàn) 1. Neuropharmacology;2007;52:1678-1684. 2. J Neurochem; 2001;77:157-164. 3. Neuron; 2001;29:629-643. 4. Neurosci Lett; 2005;375:7-12. 5. Oncogene; 2001;20:2390-2400. 6. Oncogene; 2001;20:2453-2464. 7. Brain Res Mol Brain Res;1998;62:158-166. 8. J Neurosci; 2000;20:81-88. 9. Brain Res Mol Brain Res;1992;12:249-258. 10. Neurosci Lett;2002;331:151-154.
