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基本信息
- 項目名稱：
- 天然冰片葡萄糖苷化的結(jié)構(gòu)修飾研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 本項目基于藥物化學(xué)界的共識——糖苷化修飾藥物是提高藥效、降低毒副作用的有效手段”開展的，以天然冰片作為先導(dǎo)化合物，運用Koenigs—Knorr法進行葡萄糖苷化結(jié)構(gòu)修飾，并采用硅膠柱層析梯度洗脫分離純化樣品，綜合IR、1H-NMR進行結(jié)構(gòu)鑒定。天然冰片葡萄糖苷合成路線的確定將為后續(xù)藥效研究工作的開展奠定基礎(chǔ)。
- 詳細(xì)介紹：
- 冰片是世界上最早應(yīng)用的天然有機成分藥物。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為冰片“芳香走竄，引藥上行”“獨行則勢弱，佐使則有功”，因此，冰片常作為“佐使藥”使用。但近年來的研究表明，冰片并非單純的“佐使藥”，由于其本身藥理作用廣泛，已有單方臨床用藥的報道。但是，臨床用藥中冰片的兩大缺陷越來越引起了人們的關(guān)注：①獨行勢弱，即藥效作用不強。②具有一定的毒副作用。另外，也有研究表明，合成冰片具有抗生育作用及生殖毒性。 對化合物進行糖苷化結(jié)構(gòu)修飾始于上世紀(jì)80年代，研究發(fā)現(xiàn)，糖苷化可以改變化合物整個分子的構(gòu)象，進一步改變其溶解性和導(dǎo)向性，增加對受體的親和能力。且大多數(shù)用作藥物的糖苷類化合物的作用位點是在細(xì)胞的表面，而不進入細(xì)胞內(nèi)部，這類藥物對整個細(xì)胞甚至于對整個機體的干擾，要比進入細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核的藥物小，就此而言，經(jīng)糖苷化后的藥物往往可達(dá)到提高藥效、降低毒副作用的目的。 糖苷化已成為藥物分子結(jié)構(gòu)修飾的有效途徑之一，也是眾多天然有機化合物化學(xué)修飾的熱點領(lǐng)域，是提高其生理活性或降低毒副作用的有效手段，可為新藥的發(fā)展提供重要的來源。國內(nèi)外目前尚缺乏對冰片糖苷化結(jié)構(gòu)修飾的研究。因此，本研究擬采用當(dāng)前藥物研究的熱點方法及有效途徑——以天然有效成（天然冰片）作為先導(dǎo)化合物運用Koenigs—Knorr法進行葡萄糖苷化結(jié)構(gòu)修飾，以便為后續(xù)研究工作的開展提供實驗依據(jù)。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 1、目的：冰片是一味常用中藥，但藥效作用弱、具有毒副作用等的缺點。采用Koenigs-Khorr反應(yīng)針對性強地對天然冰片進行結(jié)構(gòu)修飾，以獲取藥效作用增強、毒副作用減少的冰片類衍生物，從而解決冰片臨床用藥的安全性與有效性問題。2、研究基本思路：①利用Koenigs-Khorr反應(yīng)進行天然冰片葡萄糖苷化合成。②對天然冰片結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)確證，采用IR、1H-NMR、13C-NMR圖譜綜合分析。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 糖苷化在藥物的修飾中表現(xiàn)出優(yōu)越的特長，本項目研究采用糖苷化成熟方法（Koenigs-Khorr反應(yīng)）對天然冰片進行糖苷化結(jié)構(gòu)修飾。該結(jié)構(gòu)修飾研究針對性強，對保證冰片臨床單方用藥的安全性具有重要的意義。另外，本研究可為開發(fā)更安全有效的冰片衍生物提供科學(xué)依據(jù)，為其它冰片基糖類化合物的研究開發(fā)提供借鑒與實驗的平臺。對于促進中藥有效成分結(jié)構(gòu)修飾理論的發(fā)展、推動冰片類藥物的研發(fā)具有現(xiàn)實意義。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上，本項目研究擬采用Koenigs-Khorr反應(yīng)對天然冰片進行糖苷化結(jié)構(gòu)修飾，而所得到的糖苷化產(chǎn)物與冰片自身的藥效進行比較，對保證冰片臨床單方用藥的安全性具有重要的意義。本研究可為開發(fā)更安全有效的冰片衍生物提供科學(xué)依據(jù)，為今后進一步開展冰片及其結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物在體內(nèi)的藥動學(xué)過程、作用靶點和構(gòu)效關(guān)系研究打下基礎(chǔ)，同時亦為其它冰片衍生物的研究開發(fā)提供借鑒與實驗的平臺。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘要 目的:對天然冰片進行葡萄糖苷化結(jié)構(gòu)修飾。方法：運用Koenigs-Khorr法對天然冰片進行糖苷化結(jié)構(gòu)修飾，并采用硅膠柱層析梯度洗脫分離純化樣品，綜合IR、1H-NMR和13C-NMR圖譜進行結(jié)構(gòu)鑒定。結(jié)果：合成了天然冰片葡萄糖苷，并確定了天然冰片糖苷化的合成路線，可為其抗炎鎮(zhèn)痛藥效及刺激性毒副作用的進一步研究提供實驗基礎(chǔ)。
獲獎情況
- 本文獲得第十屆廣東省挑戰(zhàn)杯科技創(chuàng)新大賽二等獎 入選我校本科優(yōu)秀論文集
鑒定結(jié)果
- 經(jīng)廣東省團委挑戰(zhàn)杯組委會鑒定。
參考文獻(xiàn)
- [1]趙守訓(xùn).冰片（龍腦）-世界最早應(yīng)用的天然有機成分藥物[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2006,(2):24-25 [2]張小冬,劉芳明.冰片中毒的臨床救治[J].中國醫(yī)學(xué)理論與實踐, 2006,16(9):1132 [3]徐連英,陶建生,馮恰.冰片抗生育作用及劑型研究[J].中成藥研究,1986,1 [4]胡利民,姜民,凌霜等.天然冰片與合成冰片對小鼠的一般生殖毒性[J].毒理學(xué)雜志.2006,20(4):275-276 [5]宋國輝,鄧澤元,曹樹穩(wěn)等.染料木素的乳糖糖苷化修飾及其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2007,19(6):948-951,964 [6]曲峰,李英霞,張一純等.幾種齊墩果酸糖綴合物的形成[J].有機化學(xué),2003,23(3):249 [7]閻學(xué)斌,雷萌,張建業(yè)等.冬凌草甲素葡萄糖苷的合成[J].有機化學(xué).2005,25(2):222-224 [8]Bjorn Lechtenberg, Detlef Gabel. Synthesis of a (B12H11S)2- containing glucuronoside as potential prodrug for BNCT[J]. J Organomet Chem.2005,690(11):2780–2782 [9]Srinivasan V, Wielbo D, Simpkins J, et al. Analgesic and immunomodulatory effects of codeine and codeine 6-glucuronide[J]. Pharm Res. 1996,13(2):296-300 [10]Melitta Luta, Andreas Hensel, Wolfgang Kreis. Synthesis of cardenolide glycosides and putative biosynthetic precursors of cardenolide glycosides[J].Steroids,1998 (63):44-49
同類課題研究水平概述
- 一、冰片的合成應(yīng)用：天然冰片或某些冰片衍生物由于屬于具有特定構(gòu)型的手性化合物，故在有機合成的研究中常作為手性助劑進行不對稱合成以獲取具有光學(xué)活性新的化合物。天然冰片與5-羥基-2(5H)-呋喃酮反應(yīng)的產(chǎn)物通過硫酚的不對稱Michael加成，進一步拆分可得到產(chǎn)率較高的光學(xué)純新冰片手性化合物。天然冰片作為手性助劑也可與丁烯內(nèi)酯醚化，產(chǎn)物經(jīng)結(jié)晶誘導(dǎo)的簡單拆分，得到兩種新手性源5-冰片氧基-3,4-二鹵-2(5H)-呋喃酮。以天然冰片與非手性的丙酮酸為原料進行酯化生成了手性丙酮酸冰片酯，產(chǎn)物繼續(xù)與格氏試劑進行Grignard反應(yīng)，選擇性獲得指定構(gòu)型α-取代乳酸。具有手性的α-酮酯在還原條件下通常得到α-羥基酯的對映體產(chǎn)物，通過對該合成方法的改進研究，利用α-芳基磺酰胺冰片為手性助劑，獲得了非對映立體選擇還原產(chǎn)物，且手性助劑在溫和的皂化條件下可被除去。 二、冰片衍生物的研究：經(jīng)酯化反應(yīng)制得的大多數(shù)冰片、異龍腦酯類衍生物，具有清香味，被廣泛用于空氣清新劑、沐浴露、消毒劑、涂料、黏合劑等領(lǐng)域。以莰烯和丙烯酸為原料酯化獲得的丙烯酸異龍腦酯因具有稀釋性好，固化后黏附性、耐磨性、耐水性優(yōu)異等優(yōu)點，工業(yè)上主要用作UV?EB固化樹脂的稀釋單體。將制備丙烯酸異龍腦酯的原料之一的丙烯酸更換成甲基丙烯酸則可制備甲基丙烯酸異龍腦酯，與丙烯酸異冰片酯比較，具有更好的耐熱性、耐磨性、耐水性、低毒性等優(yōu)點，常用作聚合物改性劑；另外，甲基丙烯酸異龍腦酯的折射率大，又可用作光學(xué)樹脂。乙酸異龍腦酯是某些新型農(nóng)藥和殺蟲劑的基本成分，利用樟腦為原料，KBH4還原，乙酸酐酯化的合成途徑，操作工藝簡便，產(chǎn)物易分離，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。在以α-蒎烯為原料直接酯化合成乙酸龍腦酯研究中，直接將冰片、異龍腦進行酯化也是合成各種冰片、異龍腦酯類衍生物的有效途徑，以冰片為原料合成的丙烯酸冰片酯、甲基丙烯酸冰片酯及其對映體與二苯基硫醚、多官能團單體等混合可制成有顯著折射指標(biāo)差異、衍射率高的全息光柵膜。在直接以冰片、異龍腦為原料的酯化反應(yīng)中，常選用的催化劑濃硫酸易造成反應(yīng)選擇性差、污染嚴(yán)重等現(xiàn)象，而采用納米固體超強酸S20O82-/ZrO2或納米稀土復(fù)合超強酸SO42-/ZrO2-La2O3作催化劑均可在合成相應(yīng)的冰片、異龍腦酯類的同時，亦彌補了濃硫酸作催化劑的不足。還有研究表明冰片酯類化合物是具有微管解聚作用的新抑制劑。
