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基本信息
- 項(xiàng)目名稱(chēng)：
- 左旋多巴甲酯、乙酯的合成及質(zhì)量研究
- 來(lái)源：
- 第十一屆“挑戰(zhàn)杯”國(guó)賽作品
- 小類(lèi)：
- 生命科學(xué)
- 大類(lèi)：
- 科技發(fā)明制作A類(lèi)
- 簡(jiǎn)介：
- 本發(fā)明研制出符合藥用級(jí)別要求的高純度鹽酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)左旋多巴類(lèi)似物和衍生物的研究空白，在國(guó)外專(zhuān)利的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，首次在整個(gè)合成體制中加入除水裝置，使反應(yīng)不斷向酯的方向進(jìn)行。鹽酸左旋多巴甲酯純化的操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高，一般室溫下即可。左旋多巴乙酯的純化過(guò)程中，不用任何有機(jī)溶劑有利于環(huán)境的保護(hù)，可從水中一步析出結(jié)晶產(chǎn)物，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所得的鹽酸左旋多巴甲酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于95%，左旋多巴乙酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于90%。
- 詳細(xì)介紹：
- 帕金森氏綜合癥治的有效治療藥物較少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或者芐絲肼的復(fù)方制劑仍然是最有效的藥物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困難，只1%進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為多巴胺起效，而且有一些副作用。因此有必要尋找溶解性能好、吸收入腦快、代謝慢的衍生物作為前體藥物，以改善多巴的作用。左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯克服了左旋多巴的缺點(diǎn)，具有易溶于水、易進(jìn)入血腦屏障，易制成各種口服劑型和注射劑，吸收快，7-8分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，療效明顯優(yōu)于左旋多巴。它們有望成為有波動(dòng)反應(yīng)帕金森病人新的長(zhǎng)期應(yīng)用的治療藥物。本發(fā)明研制出符合藥用級(jí)別要求的高純度鹽酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)左旋多巴類(lèi)似物和衍生物的研究空白，在國(guó)外專(zhuān)利的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，首次在整個(gè)合成體制中加入除水裝置，使反應(yīng)不斷向酯的方向進(jìn)行。鹽酸左旋多巴甲酯純化的操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高，一般室溫下即可。左旋多巴乙酯的純化過(guò)程中，不用任何有機(jī)溶劑有利于環(huán)境的保護(hù)，可從水中一步析出結(jié)晶產(chǎn)物，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所得的鹽酸左旋多巴甲酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于95%，左旋多巴乙酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于90%。
作品圖片
作品專(zhuān)業(yè)信息
設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 發(fā)明的目的： 研制出符合藥用級(jí)別要求的高純度鹽酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯。 基本思路： 左旋多巴可溶性差、吸收困難，只1%進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為多巴胺起效，而且有一些副作用。因此有必要尋找溶解性能好、吸收入腦快、代謝慢的衍生物作為前體藥物，以改善多巴的作用。利用前藥原理對(duì)左旋多巴進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，尋找到藥效更好、毒副作用較低的衍生物。 創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)： 本項(xiàng)目填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)左旋多巴類(lèi)似物和衍生物的研究空白，在國(guó)外專(zhuān)利的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，首次在整個(gè)合成體制中加入除水裝置，使反應(yīng)不斷向酯的方向進(jìn)行。鹽酸左旋多巴甲酯純化的操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高，一般室溫下即可。左旋多巴乙酯的純化過(guò)程中，不用任何有機(jī)溶劑有利于環(huán)境的保護(hù)，可從水中一步析出結(jié)晶產(chǎn)物，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所得的鹽酸左旋多巴甲酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于95%。左旋多巴乙酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于90%。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 在左旋多巴甲酯、乙酯的合成中我們創(chuàng)造性地采用多次反應(yīng)蒸餾脫水法，較單次反應(yīng)法，能除去反應(yīng)物中的水分及酯化反應(yīng)生成的水分，可省略了原料和溶劑的預(yù)脫水干燥工序，克服了可逆性酯化反應(yīng)，左旋多巴反應(yīng)能進(jìn)行徹底，轉(zhuǎn)化率接近100%。 在甲酯的純化方法方面，專(zhuān)利主要采用的是乙醇和乙醚混合溶劑法或直接用乙醚進(jìn)行冷凍結(jié)晶。這些方法的缺點(diǎn)主要有：需要在冰箱中長(zhǎng)時(shí)間放置，有的甚至需要幾天時(shí)間才能結(jié)晶，不能在常溫下結(jié)晶，且這些方法結(jié)晶出來(lái)的固體吸濕性很強(qiáng)，只能保存在干燥器中，生產(chǎn)過(guò)程中使用的四氯化碳、二氯乙烷為人體致癌物，疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑；氯仿有較強(qiáng)的肝毒性。我們純化方法的優(yōu)點(diǎn)：操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高（室溫即可），可不須冷凍結(jié)晶以節(jié)省能耗，產(chǎn)品的吸濕性小，采用的有機(jī)溶劑毒性小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。乙酯的純化中，我們采用的溶劑為水，可從水中一步析出結(jié)晶產(chǎn)物，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果
- 無(wú)
作品所處階段
- 中試階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 轉(zhuǎn)讓專(zhuān)利或合作開(kāi)發(fā)
作品可展示的形式
- 圖片、樣品
使用說(shuō)明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說(shuō)明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)
- 產(chǎn)品是一種治療帕金森病的藥物，有研究表明帕金森病發(fā)病率呈上升的趨勢(shì)，為此對(duì)帕金森病藥物的需求量也在增加。本項(xiàng)目填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)左旋多巴類(lèi)似物和衍生物的研究空白，在國(guó)外專(zhuān)利的基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，首次在整個(gè)合成體制中加入除水裝置，使反應(yīng)不斷向酯的方向進(jìn)行。鹽酸左旋多巴甲酯純化的操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高，一般室溫下即可。左旋多巴乙酯的純化，不用任何有機(jī)溶劑有利于環(huán)境的保護(hù)，可從水中一步析出結(jié)晶產(chǎn)物，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。所得的鹽酸左旋多巴甲酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于95%。左旋多巴乙酯的純度大于99%，產(chǎn)率大于90%。目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有廠家生產(chǎn)鹽酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯原料藥及其制劑。如果以原料藥的形式上市:鹽酸左旋多巴甲酯的生產(chǎn)成本約為40元/kg,預(yù)計(jì)銷(xiāo)售價(jià)格為90元/kg,目前市場(chǎng)對(duì)甲酯的需求量約為100噸/年，預(yù)計(jì)利潤(rùn)為5000萬(wàn)。左旋多巴乙酯的生產(chǎn)成本約為50元/kg, 預(yù)計(jì)銷(xiāo)售價(jià)格為100元/kg, 目前市場(chǎng)對(duì)乙酯的需求量約為80噸/年，預(yù)計(jì)利潤(rùn)為4000萬(wàn)。
同類(lèi)課題研究水平概述
- 國(guó)內(nèi)外設(shè)計(jì)合成了各種左旋多巴類(lèi)似物和衍生物，其中，左旋多巴甲酯已由意大利Chiesi 公司于2000年上市，商品名為L(zhǎng)evomet。該公司的復(fù)方L-多巴甲酯/卡比多巴，已完成3期臨床，正在注冊(cè)中，將在近2年內(nèi)上市。Teva公司研發(fā)的左旋多巴乙酯（etilevodopa）已經(jīng)進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，正在注冊(cè)中，即將上市。國(guó)內(nèi)多家藥廠生產(chǎn)左旋多巴、多巴絲肼、左旋多巴/卡比多巴制劑。但仍未有國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)和左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯。 關(guān)于左旋多巴甲酯合成的專(zhuān)利及報(bào)道最早出現(xiàn)在上世紀(jì)60-70年代，因此現(xiàn)在失去了對(duì)化合物的專(zhuān)利保護(hù)；制劑有專(zhuān)利US4826875/1989和US 5017607/1991，包括口服片劑、顆粒劑、口服液、舌下片、注射劑等多種劑型，但沒(méi)有中國(guó)專(zhuān)利保護(hù)，也未進(jìn)口、在國(guó)內(nèi)上市。 關(guān)于左旋多巴乙酯合成的專(zhuān)利及報(bào)道最早出現(xiàn)在上世紀(jì)60-70年代，達(dá)到藥用級(jí)原料藥要求左旋多巴乙酯專(zhuān)利主要有US5354885/1994、US5525631/1996、US6218566/2001，但沒(méi)有中國(guó)專(zhuān)利保護(hù)、也未進(jìn)口、在國(guó)內(nèi)上市或者申報(bào)臨床研究。且目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有關(guān)于左旋多巴甲酯、左旋多巴乙酯的學(xué)術(shù)性報(bào)道，為此我們對(duì)這兩個(gè)藥物進(jìn)行了研究開(kāi)發(fā)，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)的空白，并申請(qǐng)了專(zhuān)利。
