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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- Irgm1通過(guò)自噬調(diào)節(jié)ox-LDL誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞形成
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 免疫相關(guān)GTP酶Irgm1在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫功能中發(fā)揮重要作用，本研究證實(shí)Irgm1通過(guò)自噬促進(jìn)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成，為以Irgm1為靶點(diǎn)治療動(dòng)脈粥樣硬化提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
- 詳細(xì)介紹：
- 在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中, 巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的吞噬在動(dòng)脈粥樣斑塊的形成起著舉足輕重的作用。Irgm1屬于小GTPase家族成員, 對(duì)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)意義重大。最新研究表明: Irgm1介導(dǎo)的自噬參與巨噬細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)寄生菌的處理及清除。而Irgm1在非感染性疾病中的作用, 至今仍不完全清楚。根據(jù)上述研究結(jié)果, 我們假設(shè)Irgm1介導(dǎo)的自噬參與巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的處理并促進(jìn)巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞形成。我們的前期工作表明，伴隨胞內(nèi)ox-LDL的堆積，巨噬細(xì)胞中Irgm1的表達(dá)顯著增高,同時(shí)應(yīng)用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素和饑餓處理大幅度增加巨噬細(xì)胞內(nèi)ox-LDL的含量, 而基因敲除巨噬細(xì)胞Irgm1明顯抑制了這種現(xiàn)象。我們的研究提示Irgm1促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)ox-LDL的吞噬積累和泡沫細(xì)胞形成, 并且這種作用可能與Irgm1調(diào)節(jié)的自噬有關(guān)，為以Irgm1為靶治療動(dòng)脈粥樣硬化提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成是動(dòng)脈粥樣硬化的重要病理特征之一，免疫相關(guān)GTP酶Irgm1在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞免疫功能中發(fā)揮重要作用，但I(xiàn)rgm1在巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞形成中的作用及其機(jī)制并不清楚。本研究旨在證實(shí)Irgm1通過(guò)自噬促進(jìn)巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成。本研究為以Irgm1為靶點(diǎn)治療動(dòng)脈粥樣硬化提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1.首次證實(shí)Irgm1調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞生成和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。 2.率先提出Irgm1通過(guò)促進(jìn)自噬而促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成。 3.率先提出Irgm1可作為動(dòng)脈粥樣硬化治療靶點(diǎn)的假設(shè)。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅現(xiàn)代人們的健康，給國(guó)家?guī)?lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失和沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。其主要病理特征是泡沫細(xì)胞的形成和積聚。本研究的前期工作證實(shí)Irgm1的缺失可抑制巨噬細(xì)胞對(duì)ox-LDL的吞噬和泡沫細(xì)胞的形成，提示以Irgm1為靶治療動(dòng)脈粥樣硬化具有廣闊應(yīng)用前景。本研究進(jìn)一步闡述Irgm1促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成的具體機(jī)制，提出抑制Irgm1及其引起的自噬可作為治療動(dòng)脈粥樣硬化的靶點(diǎn)。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生過(guò)程中, 巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的吞噬在動(dòng)脈粥樣斑塊的形成起著舉足輕重的作用。Irgm1屬于小GTPase家族成員, 對(duì)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)意義重大。最新研究表明: Irgm1介導(dǎo)的自噬參與巨噬細(xì)胞對(duì)胞內(nèi)寄生菌的處理及清除。而Irgm1在非感染性疾病中的作用, 至今仍不完全清楚。根據(jù)上述研究結(jié)果, 我們假設(shè)Irgm1介導(dǎo)的自噬參與巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的處理并促進(jìn)巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞形成。我們的前期工作表明，伴隨胞內(nèi)ox-LDL的堆積，巨噬細(xì)胞中Irgm1的表達(dá)顯著增高,同時(shí)應(yīng)用自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素和饑餓處理大幅度增加巨噬細(xì)胞內(nèi)ox-LDL的含量, 而基因敲除巨噬細(xì)胞Irgm1明顯抑制了這種現(xiàn)象。我們的研究提示Irgm1促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)ox-LDL的吞噬積累和泡沫細(xì)胞形成, 并且這種作用可能與Irgm1調(diào)節(jié)的自噬有關(guān)，為以Irgm1為靶治療動(dòng)脈粥樣硬化提供可靠的科學(xué)依據(jù)。
獲獎(jiǎng)情況
- 我校第六屆春雷計(jì)劃課外科技學(xué)術(shù)作品大賽特等獎(jiǎng)
鑒定結(jié)果
- 無(wú)
參考文獻(xiàn)
- 1.Science 2003,302,654-659； 2.Nature Immunology.2008,9:1279-1287； 3.Nature Immunology 2009,10: 907-919； 4.Science 2006,313,1438–1441； 5.J. Clin. Invest 1997;99:2752-2761； 6.Circulation Research.2009;104:304-317
同類課題研究水平概述
- 動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥嚴(yán)重影響人們的生命健康。大量研究表明，巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞在疾病發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。但目前對(duì)其形成的具體機(jī)制仍不清楚。近些年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道p47 GTP酶家族成員在巨噬細(xì)胞抗感染過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。但其中尤為引人關(guān)注的是Irgm1，作為IFN-g依賴性的p47 GTP酶，Irgm1在結(jié)核分枝桿菌[2-5]，鼠弓形蟲(chóng)[1]等的感染中均發(fā)揮積極的抵抗作用，而這種作用可能有賴于兩種相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制:1）其促進(jìn)包含病原微生物的吞噬泡和溶酶體融合而發(fā)揮抗感染作用[4]；2）其誘導(dǎo)自噬發(fā)生以殺滅清除病原菌[5]。細(xì)胞自噬是近年來(lái)較為受人關(guān)注的領(lǐng)域,大量研究證實(shí)，自噬調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，但目前對(duì)于其具體作用仍存在爭(zhēng)議。有研究顯示，自噬可通過(guò)促進(jìn)LDL代謝和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡而抑制泡沫細(xì)胞的形成和局部炎癥程度；但有學(xué)者卻認(rèn)為自噬可促進(jìn)LDL代謝后產(chǎn)生一類蠟樣脂，這類代謝物可抑制溶酶體酶的活性，從而使細(xì)胞失去降解更多LDL的能力，最終導(dǎo)致大量LDL在細(xì)胞內(nèi)積聚和細(xì)胞死亡的發(fā)生[7]。作為IFN-g調(diào)節(jié)通路的下游信號(hào)分子，Irgm1是否也參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，它是否會(huì)參與巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成？如果參與， Irgm1扮演的角色是促進(jìn)疾病的發(fā)生/泡沫細(xì)胞形成還是抑制疾病的發(fā)生/泡沫細(xì)胞形成，其作用的發(fā)揮是否與自噬相關(guān)？我們利用動(dòng)物模型和體外原代巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的誘導(dǎo)等實(shí)驗(yàn)手段，初步驗(yàn)證IFN-g依賴性的p47 GTP酶Irgm1參與巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞的形成及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，而且該過(guò)程與自噬相關(guān)，并且進(jìn)一步證明Irgm1的缺失抑制了泡沫細(xì)胞的形成，而雷帕霉素及饑餓誘導(dǎo)的自噬可部分減弱這種抑制作用。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，Irgm1可能通過(guò)誘導(dǎo)自噬的發(fā)生而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，為以Irgm1為靶治療動(dòng)脈粥樣硬化提供科學(xué)依據(jù)。
