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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 基于計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的新型抗腫瘤藥物分子的發(fā)現(xiàn)
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 大類：
- 科技發(fā)明制作A類
- 簡(jiǎn)介：
- 本項(xiàng)目有效的將計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)應(yīng)用到新型抗腫瘤藥物分子的發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建了針對(duì)Bcl-2蛋白和CDK1蛋白的藥物快速篩選模型，可有效的縮短新型抗腫瘤藥物研發(fā)的周期，節(jié)省大量的人力物力。在實(shí)際應(yīng)用中已發(fā)現(xiàn)多個(gè)對(duì)CDK1具有抑制劑作用的新型先導(dǎo)化合物，有進(jìn)一步開發(fā)成為抗腫瘤藥物的價(jià)值。同時(shí)本項(xiàng)目通過方法學(xué)研究，探索了多種電荷計(jì)算方法在分子對(duì)接研究中的適用性，有效的提高了分子模擬的精度。
- 詳細(xì)介紹：
- 本研究綜合應(yīng)用比較分子立場(chǎng)分析、高通量虛擬篩選、分子對(duì)接、分子相似性分析等多項(xiàng)國(guó)際先進(jìn)的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，針對(duì)新型抗腫瘤藥物靶點(diǎn)Bcl-2蛋白和CDK1蛋白構(gòu)建了藥物篩選與發(fā)現(xiàn)平臺(tái),并成功利用該平臺(tái)的發(fā)現(xiàn)一系列具有生物學(xué)活性的新型抗腫瘤藥物前體，目前正在進(jìn)行深入開發(fā)，有成為新型抗腫瘤藥物分子的潛力。因此，本研究可應(yīng)用于新型抗腫瘤藥物分子的合理設(shè)計(jì)與快速發(fā)現(xiàn)，能夠快速、高效的發(fā)現(xiàn)大量藥物線索，有效的節(jié)省了研發(fā)時(shí)間與經(jīng)費(fèi)，運(yùn)用前景廣闊。 研究成果簡(jiǎn)介： 1.以第一發(fā)明人申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利三項(xiàng)，國(guó)內(nèi)外科技查新結(jié)果為：未見相同文獻(xiàn)報(bào)道； 2.發(fā)表SCI論文1篇（《Protein and Peptide Letters》，第一作者，影響因子1.755)； 3.發(fā)表中文核心論文一篇（《中國(guó)新藥雜志》，第一作者，即將于2011年7月第14期刊出）； 4.發(fā)表會(huì)議論文一篇（“方圓制藥第三屆全國(guó)大學(xué)生藥苑論壇”） 5.已投稿SCI論文一篇（《Journal of Compuational Chemistry》,第一作者，影響因子3.769）。 研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介： 1. 基于Bcl-2蛋白抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究。 在一系列已知Bcl-2蛋白抑制劑基礎(chǔ)上，運(yùn)用比較分子立場(chǎng)分析法（CoMFA）構(gòu)建了該類藥物的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型（3D-QSAR）。結(jié)合分子相似性分析、分子能量?jī)?yōu)化、柱濾值與閾值優(yōu)化等多種手段，有效的提高模型的合理性，獲得了具有良好預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR模型，可用于指導(dǎo)今后該類抑制劑的合理設(shè)計(jì)與生物活性預(yù)測(cè)。 2. 以Bcl-2蛋白為抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的虛擬篩選模型。 以Bcl-2蛋白為靶點(diǎn)，構(gòu)建了快速虛擬篩選模型，并利用該模型從ZINC小分子片庫和天然產(chǎn)物庫中篩選確定了10個(gè)對(duì)Bcl-2蛋白具有潛在結(jié)合能力的化合物。該項(xiàng)虛擬篩選模型主要基于加州大學(xué)洛杉磯分校Kuntz課題組研發(fā)的Dock程序和美國(guó)斯克利普斯研究所研發(fā)的AutoDock程序。 3. 針對(duì)CDK1抑制劑的快速篩選方法及應(yīng)用——發(fā)現(xiàn)新型CDK1抑制劑。 結(jié)合高通量虛擬篩選及體外活性測(cè)試，對(duì)ZINC化合物庫中110萬個(gè)化合物進(jìn)行了藥物篩選研究。CDK1蛋白的三維結(jié)構(gòu)通過同源建模方式獲得；篩選用的小分子數(shù)據(jù)庫利用類藥性篩選剔除成藥性差的化合物，提高了成功率；最終結(jié)果采用多種打分函數(shù)進(jìn)行一致性分析。通過體外活性測(cè)試目前發(fā)現(xiàn)了5個(gè)對(duì)CDK1具有一定抑制作用的新型化合物，有進(jìn)一步開發(fā)的價(jià)值。 4. 分子對(duì)接軟件方法學(xué)研究——提高模擬精度。 分子對(duì)接技術(shù)被廣泛的應(yīng)用于生物大分子與配體結(jié)合模式預(yù)測(cè)及高通量虛擬篩選，在現(xiàn)代創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)中占據(jù)重要地位。AutoDock因其開放性和高精度已成為當(dāng)前分子模擬研究中應(yīng)用最廣、引用率最高的程序。已有研究發(fā)現(xiàn)，小分子電荷的計(jì)算對(duì)于分子對(duì)接的準(zhǔn)確性有一定影響，但迄今為止未有針對(duì)AutoDock程序的系統(tǒng)研究報(bào)道。因此，我們選用了8種半經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)電荷計(jì)算方法，研究了其在分子對(duì)接研究中的表現(xiàn)，探索不同類型電荷在分子對(duì)接研究中的適用性，有效的提高了模擬精度。
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作品專業(yè)信息
設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 一、基本思路：Bcl-2和CDK1是國(guó)內(nèi)外新型抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，然而目前有兩個(gè)突出問題制約著國(guó)內(nèi)該類藥物的研究，一是研發(fā)周期長(zhǎng)、成功率低、投資巨大，二是多數(shù)具有較好前景的藥物前體被國(guó)外研究機(jī)構(gòu)控制。本研究旨在利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)針對(duì)Bcl-2和CDK1進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)與篩選，有效的縮短了研發(fā)時(shí)間、提高了成功率，同時(shí)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)未見報(bào)道的新型藥物前體，為針對(duì)Bcl-2和CDK1的新型抗腫瘤藥物分子研究提供基礎(chǔ)。 二、創(chuàng)新點(diǎn): 針對(duì)Bcl-2和CDK1這兩個(gè)新型的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)，應(yīng)用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)探索藥物發(fā)現(xiàn)的新方法并尋找新的候選藥物分子。 三、主要技術(shù)指標(biāo)：1.運(yùn)用比較分子立場(chǎng)分析法（CoMFA）構(gòu)建了Bcl-2蛋白抑制劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系模型（3D-QSAR），可用于指導(dǎo)今后該類抑制劑的合理設(shè)計(jì)與生物活性預(yù)測(cè)；2.以Bcl-2蛋白為靶點(diǎn)，構(gòu)建了計(jì)算機(jī)快速虛擬篩選模型，并利用該模型初步確定了10個(gè)對(duì)Bcl-2蛋白具有潛在結(jié)合能力的化合物；3.以CDK1為靶點(diǎn)，結(jié)合高通量虛擬篩選及體外活性測(cè)試，對(duì)ZINC化合物庫中110萬個(gè)化合物進(jìn)行了藥物篩選研究，最終發(fā)現(xiàn)5個(gè)對(duì)CDK1有抑制作用的新型化合物，具有進(jìn)一步深入研究開發(fā)的價(jià)值；4.已有研究發(fā)現(xiàn)，化合物電荷的計(jì)算對(duì)于分子對(duì)接結(jié)果的準(zhǔn)確性有較大影響，但對(duì)于公認(rèn)的高精度對(duì)接軟件AutoDock尚無該方面的系統(tǒng)研究。我們研究了8種電荷計(jì)算方法對(duì)AutoDock對(duì)接結(jié)果精度的影響，探索不同類型電荷在分子對(duì)接研究中的適用性，有效的提高了的精度。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 目前，針對(duì)新型抗腫瘤靶點(diǎn)Bcl-2和CDK1進(jìn)行高特異性抗腫瘤藥物分子的研發(fā)是當(dāng)前新藥研發(fā)的重要方向。本研究運(yùn)用多項(xiàng)國(guó)際先進(jìn)的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)（比較分子立場(chǎng)分析、高通量虛擬篩選、分子對(duì)接等），針對(duì)Bcl-2和CDK1構(gòu)建了藥物篩選與發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，并利用該平臺(tái)成功的發(fā)現(xiàn)了多個(gè)新型抗癌藥物前體，有進(jìn)一步開發(fā)成為新型抗腫瘤藥物的價(jià)值。 與現(xiàn)有技術(shù)相比：（1）本研究選擇的靶點(diǎn)為Bcl-2蛋白和CDK1蛋白，與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物靶點(diǎn)RNA、DNA、微管蛋白相比具有高效、低毒、選擇性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)；（2）本研究所采用的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)與傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“泛泛合成，隨機(jī)篩選”相比，能夠快速、高效的發(fā)現(xiàn)大量藥物線索，節(jié)省了研發(fā)時(shí)間與經(jīng)費(fèi)。 本項(xiàng)目在國(guó)內(nèi)外同行評(píng)價(jià)中，獲得中國(guó)工程院院士和《Medicinal Research Reviews》主編（全球最高級(jí)別的藥學(xué)類學(xué)術(shù)期刊之一，影響因子8.92）的認(rèn)可與推薦。研究?jī)?nèi)容在國(guó)內(nèi)外具備新穎性，經(jīng)國(guó)內(nèi)外查新均未見相同文獻(xiàn)報(bào)道。
獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果
- 1、本作品獲得第十二屆“挑戰(zhàn)杯”山東省大學(xué)生學(xué)生課外科技創(chuàng)新競(jìng)賽特等獎(jiǎng)； 2、申報(bào)國(guó)家發(fā)明專利三項(xiàng)（201110146392.9；201110146209.5；201110146236.2）； 3、委托山東省化工信息中心進(jìn)行三項(xiàng)專利的科技查新，查新結(jié)論均為:國(guó)內(nèi)外未見有相同文獻(xiàn)報(bào)道； 4、學(xué)術(shù)論文被SCI索引期刊《Protein and Peptide Letters》收錄,影響因子1.755 ; 在第三屆全國(guó)大學(xué)生藥苑論壇中獲優(yōu)秀論文獎(jiǎng)；在學(xué)?！拔逅摹闭撐脑u(píng)比中獲一等獎(jiǎng)。
作品所處階段
- 實(shí)驗(yàn)室階段
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 專利
作品可展示的形式
- 圖片，樣品，現(xiàn)場(chǎng)演示，錄像
使用說明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)
- 本研究利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)（三維定量構(gòu)效關(guān)系、高通量虛擬篩選等），構(gòu)建了針Bcl-2蛋白和CDK1的藥物篩選平臺(tái)，可應(yīng)用于新型抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)與快速篩選，有效的縮短研發(fā)時(shí)間、降低研發(fā)費(fèi)用。目前利用該平臺(tái)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)新型先導(dǎo)化合物對(duì)CDK1具有抑制活性，在未來新型的抗腫瘤藥物開發(fā)中具有廣泛的應(yīng)用前景。同時(shí)，通過方法學(xué)研究探索了不同電荷在分子對(duì)接中的適用性，有效的提高了分子對(duì)接模擬的精度，為國(guó)內(nèi)外該技術(shù)的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。 抗腫瘤藥物在醫(yī)藥行業(yè)中中占據(jù)著重要的地位。據(jù)IMS統(tǒng)計(jì)，2008年全球抗腫瘤藥物銷售額達(dá)到 482億美元，預(yù)測(cè)2012年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到800億美元。在我國(guó)，2008年抗腫瘤藥物銷售額達(dá)到58.45億元。新型抗腫瘤藥物分子的研發(fā)具有良好的市場(chǎng)前景。
同類課題研究水平概述
- 20世紀(jì)80年代中期，計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)應(yīng)用于創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化取得突破性進(jìn)展，許多藥物分子設(shè)計(jì)新方法快速發(fā)展，如基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接（Molecular Docking）方法和基于藥物小分子的三維定量構(gòu)效關(guān)系分析方法和數(shù)據(jù)庫搜尋方法等。近年來，基于計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的藥物分子設(shè)計(jì)已作為一種實(shí)用化的工具介入到了藥物研究的各個(gè)環(huán)節(jié)，并成為創(chuàng)新藥物研究的核心技術(shù)之一。目前，美、英、日、德、法等發(fā)達(dá)國(guó)家均有一批由著名科學(xué)家?guī)ьI(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)從事該領(lǐng)域的理論和應(yīng)用研究。在我國(guó)，上海藥物研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所也在該領(lǐng)域取得突出的成績(jī)。迄今，在計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的基礎(chǔ)上，已有許多藥物被設(shè)計(jì)、合成并成功發(fā)表和上市，這也標(biāo)志著該領(lǐng)域的研究已開始向?qū)嵱没较蜻~進(jìn)，已成為創(chuàng)新藥物研究的核心技術(shù)之一。 近年來，隨著人們對(duì)細(xì)胞周期相關(guān)信號(hào)通路和細(xì)胞凋亡機(jī)制的深入研究，許多新型抗腫瘤藥物靶點(diǎn)逐漸問世，針對(duì)該類靶點(diǎn)進(jìn)行高效、低毒、高選擇性的新型抗腫瘤藥物的研發(fā)已成為當(dāng)前腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)。其中，B-細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）這兩個(gè)蛋白家族作為重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子，是重要的新型抗腫瘤藥物分子作用靶點(diǎn)，已有多個(gè)針對(duì)該類靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)研究。但目前針對(duì)這兩個(gè)蛋白家族中的亞型Bcl-2亞型蛋白和CDK1亞型蛋白，仍然缺少真正具有選擇性抑制的藥物分子。 我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者在Bcl-2和CDK1藥物研究中，未能綜合應(yīng)用三維定量構(gòu)效關(guān)系、高通量虛擬篩選等技術(shù)，在本項(xiàng)目中我們將充分利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，針對(duì)Bcl-2蛋白和CDK1進(jìn)行新型抗腫瘤藥物分子的發(fā)現(xiàn),為人類健康事業(yè)作出貢獻(xiàn)。
