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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 毒品成癮的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制—GSK-3在冰毒依賴中的作用
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 本項(xiàng)目突破依賴性藥物研究中經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)和靶點(diǎn)研究，從共患精神疾病角度切入，選取糖原合酶激酶3（GSK-3）為研究靶點(diǎn)，運(yùn)用國際公認(rèn)的動(dòng)物自身給藥模型建立體系，探求冰毒（甲基苯丙胺）依賴的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。同時(shí)運(yùn)用國際公認(rèn)的動(dòng)物自身給藥模型建立體系，為進(jìn)一步研發(fā)戒毒治療藥物提供了一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
- 詳細(xì)介紹：
- 冰毒（甲基苯丙胺）因其強(qiáng)烈的神經(jīng)毒性作用以及高成癮性已越來越多的受到關(guān)注。然而針對(duì)冰毒依賴目前并沒有一種有效地治療藥物。長期的冰毒使用會(huì)增加共患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，在精神病領(lǐng)域的研究發(fā)現(xiàn)糖原合酶激酶3（GSK-3）的表達(dá)異常與精神疾病的發(fā)生有著密切聯(lián)系。本項(xiàng)目分別運(yùn)用行為學(xué)測(cè)試，自身給藥測(cè)試以及分子學(xué)手段來研究糖原合酶激酶3（GSK-3）在冰毒依賴中的作用。不僅可以為未來全面研究GSK-3相關(guān)信號(hào)通路在冰毒成癮機(jī)制和治療提供客觀依據(jù)，還為從共患精神疾病角度治療甲基苯丙胺藥物研究提供新的科學(xué)依據(jù)，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和潛在的應(yīng)用前景。此外，因國內(nèi)尚未建立成熟的甲基苯丙胺自身給藥模型體系。本項(xiàng)目組通過反復(fù)嘗試和改進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)，在我省和國內(nèi)率先建立了成熟的甲基苯丙胺靜脈自身給藥模型。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 我們?cè)趯?duì)尋求治療的冰毒依賴者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其共患多種精神疾病的比例可高達(dá) 20-30%。因而，可以說藥物依賴和精神系統(tǒng)疾病的高共患病率也正逐漸成為防治復(fù)吸和患者康復(fù)的最大挑戰(zhàn)之一。本項(xiàng)目以冰毒依賴和精神共患疾病為契合點(diǎn)，觀察冰毒作用后GSK-3表達(dá)的變化和研究GSK-3的抑制對(duì)冰毒作用的影響。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 創(chuàng)新性的選取GSK-3為研究靶點(diǎn)，從共患精神疾病的角度來研究冰毒依賴的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，為進(jìn)一步尋求以GSK-3為靶點(diǎn)的潛在戒毒治療藥物提供依據(jù)。同時(shí)采用國際公認(rèn)的自身給藥模型進(jìn)行研究，更為切實(shí)的模擬了現(xiàn)實(shí)吸毒人群，使得研究成果更具說服力。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 1.通過本課題的研究，可以進(jìn)行GSK-3拮抗劑對(duì)治療冰毒成癮藥物的臨床前篩選；同時(shí)為研發(fā)潛在的治療藥物提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 2.建立了成熟的甲基苯丙胺的動(dòng)物模型，為治療藥物研究提供新的動(dòng)物模型，并可推廣到國內(nèi)的多種戒毒研究工作中。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘要：大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究表明，甲基苯丙胺(METH)俗稱“冰毒”，具有很強(qiáng)的正強(qiáng)化作用，其特點(diǎn)是即使偶爾或一次單劑量使用即可產(chǎn)生“急性強(qiáng)化效應(yīng)”(Acute rein—forcing action)，這同苯丙胺促進(jìn)多巴胺、去甲腎上腺素釋放并由此導(dǎo)致欣快、增加精力和提高社交能力的毒理學(xué)作用有關(guān)，因此濫用潛力很大。目前，GSK-3在甲基苯丙胺依賴中的作用還未見系統(tǒng)性的研究。本組研究主要通過行為學(xué)和分子學(xué)手段觀察伏隔核腦區(qū)GSK-3的抑制對(duì)甲基苯丙胺行為敏化的影響以及長期的甲基苯丙胺暴露大鼠伏隔核腦區(qū)GSK-3的表達(dá)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用GSK-3的非特異性抑制劑氯化鋰腹腔注射可以有效地抑制甲基苯丙胺引起的自發(fā)活動(dòng)行為敏化。同樣的，在伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）微注射特異性抑制劑SB216763也能抑制甲基苯丙胺引起的自發(fā)活動(dòng)行為敏化。運(yùn)用western blotting檢測(cè)伏隔核內(nèi)GSK-3的表達(dá)發(fā)現(xiàn)甲基苯丙胺的作用使得p-GSK-3的表達(dá)下降但并不改變總GSK-3的表達(dá)，兩種抑制劑的作用使得p-GSK-3的表達(dá)上調(diào)，但同樣不改變總GSK-3的表達(dá)。長期的甲基苯丙胺自身給藥實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長時(shí)間的甲基苯丙胺暴露引起了強(qiáng)迫性的用藥行為。
獲獎(jiǎng)情況
- 1.《大鼠靜脈自身給藥頸靜脈插管手術(shù)方法的改進(jìn)》一文章發(fā)表于2010年第19卷第6期的《中國藥物依賴性雜志》期刊號(hào)：ISSN 1007-9718。 2.《累進(jìn)比率在自身給藥模型中的應(yīng)用》一文發(fā)表于2011年第20卷第3期的《中國藥物依賴性雜志》。 3.獲得**省大學(xué)生科技創(chuàng)新基金和**省第十二屆“挑戰(zhàn)杯”一等獎(jiǎng)。 4.作品申報(bào)者曾先后參加2010**省藥理學(xué)會(huì)神經(jīng)精神藥理學(xué)學(xué)術(shù)交流會(huì)、第十一屆全國藥物依賴性學(xué)術(shù)會(huì)議，并獲國家繼續(xù)教育學(xué)分6分。
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻(xiàn)
- [ 1 ] Bradley W. Doble and James R. Woodgett , GSK-3: tricks of the trade for a multi-tasking kinase [J].Journal of Cell Science 116, 1175-1186 [ 2 ] Jennifer A. Mohawka, Manuel Miranda-Anayab, Ozgur Tatarogluc, Lithium and genetic inhibition of GSK3β enhance the effect of methamphetamine on circadian rhythms in the mouse [J].Behav Pharmacol. 2009 March ; 20(2): 174–183. [ 3 ] Jin-Chung Chen, Pei-Chun Chen 1 , Yao-Chang Chiang, Molecular Mechanisms of Psychostimulant Addiction [J]. Chang Gung Med J 2009;32:148-54 [ 4 ] Zachary Freyberg, Roles of the Akt/GSK-3 and Wnt Signaling Pathways in Schizophrenia and Antipsychotic Drug Action [J]. Am J Psychiatry 2010; 167:388–396 [ 5 ] Roberts DC，Corcoran ME，F(xiàn)ibiger HC. On the role of ascending catecholaminergic systems in intravenous self-administration of cocaine[J]. Pharmacol Biochem Behav, 1977；6（6）：615-620
同類課題研究水平概述
- 冰毒（甲基苯丙胺）是強(qiáng)效的精神興奮劑，其在成癮性、對(duì)人體的損害性和社會(huì)危害性等方面都不亞于海洛因，并產(chǎn)生比海洛因更強(qiáng)烈的精神依賴。多巴胺系統(tǒng)在甲基苯丙胺的神經(jīng)機(jī)制和治療發(fā)揮重要的作用。雖然cAMP-PKA(Protein Kinase A)通路在多巴胺系統(tǒng)中起主導(dǎo)作用，但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)glycogen synthase kinase 3(GSK-3)介導(dǎo)的非cAMP-PKA信號(hào)通路(Wnt/GSK-3)也積極參與多巴胺系統(tǒng)作用。對(duì)GSK-3相關(guān)通路與多巴胺的相互作用的研究主要集中在多巴胺D2受體抑制劑這一類抗精神病藥研究中。迄今為止，少量的動(dòng)物試驗(yàn)表明被動(dòng)注射安非他明能夠降低GSK-3蛋白在前額皮層的含量，而GSK-3抑制劑能顯著的降低多巴胺受體基因消除小鼠和安非他明誘導(dǎo)的高自發(fā)活動(dòng)行為。
