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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 角加速度和線加速度復(fù)合作用的彌漫性軸索損傷模型研制與應(yīng)用
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 大類：
- 科技發(fā)明制作B類
- 簡(jiǎn)介：
- 本研究使用安全定量的高壓氮?dú)庾鳛閯?dòng)力，利用齒輪齒條嚙合的原理，研制了一種可同時(shí)產(chǎn)生瞬間角加速和線加速?gòu)?fù)合運(yùn)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)裝置，較好地模擬了臨床彌漫性軸索損傷（DAI）患者損傷的力學(xué)環(huán)境。建立了一種新型嚙齒類動(dòng)物DAI模型，首次證明了瞬間同時(shí)作用的復(fù)合角加速度和線性加速度可致嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生與人類類似的DAI病理改變、代謝紊亂及持久的神經(jīng)功能障礙，并使用多種技術(shù)手段活體定量檢測(cè)了易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷及代謝紊亂。
- 詳細(xì)介紹：
- 彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury, DAI) 是指頭顱遭受瞬間加/減速性直線或旋轉(zhuǎn)暴力后，引起的以腦白質(zhì)廣泛性、進(jìn)展性軸索腫脹、斷裂、軸縮球形成為主要病理特征的一種原發(fā)性閉合性顱腦損傷。DAI的發(fā)生率約占重型顱腦損傷的70%，其中約81%見(jiàn)于交通事故傷，傷后死亡率較高，存活者也多遺有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙。對(duì)DAI的研究一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和重點(diǎn)，但目前對(duì)DAI發(fā)生機(jī)制、病理生理過(guò)程及活體定量評(píng)估軸索損傷程度等方面的研究還有待于進(jìn)一步深入。 本研究的主要工作： 1.建立了一種可以較好地模擬人類DAI生物力學(xué)、病理學(xué)、行為學(xué)特點(diǎn)的新型嚙齒類DAI模型。 1)本研究首次成功建立了一個(gè)穩(wěn)定、可靠的由瞬間旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力復(fù)合致傷的新型嚙齒類DAI模型。改進(jìn)了以往僅依靠一種超大線加速力或角加速力單一作用的致傷模型，首次采用瞬間相對(duì)較小的旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力同時(shí)致傷，從而更易于模擬出契合DAI患者力學(xué)機(jī)制的動(dòng)物模型； 2)單純剪切力損傷模型多引發(fā)類似局灶傷的病理改變，更多歸入創(chuàng)傷性軸索損傷模型，而無(wú)法反映DAI病灶的彌漫性發(fā)布的特點(diǎn)。通過(guò)病理學(xué)研究我們發(fā)現(xiàn)本模型的軸索損傷更富于彌漫性，其分布區(qū)域也與臨床常見(jiàn)的DAI易損區(qū)更為契合； 3)該動(dòng)物模型不但具有局灶性腦損傷動(dòng)物模型的一過(guò)性生命體征改變，而且表現(xiàn)為持久性神經(jīng)功能損害和學(xué)習(xí)記憶功能障礙，這與臨床DAI患者遺有嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙相符合； 4)改進(jìn)了以往帶有一定主觀性及不易重復(fù)性的人工計(jì)量免疫組化標(biāo)記軸縮球的方法，采用了更客觀精確的光密度法定量評(píng)價(jià)軸索損傷程度。 2.使用多種技術(shù)手段活體定量檢測(cè)了易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷及代謝紊亂，為明確DAI診斷、精確評(píng)估軸索損傷程度、監(jiān)測(cè)病情、患者預(yù)后提供一定的科學(xué)依據(jù)。 1)首次在活體水平使用7.0T 磁共振（MR）儀彌散張量成像無(wú)創(chuàng)、三維、客觀、敏感、定量地評(píng)估DAI大鼠易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷時(shí)空演化的病理生理過(guò)程，實(shí)現(xiàn)了早期鑒別軸索及髓鞘損傷、定量評(píng)估易損區(qū)軸索損傷程度。 2)磁共振波譜（MRS）活體定量檢測(cè)大鼠DAI后腦組織代謝產(chǎn)物的改變，發(fā)現(xiàn)DAI后大鼠腦組織出現(xiàn)嚴(yán)重代謝紊亂，以腦干、海馬、內(nèi)囊、胼胝體和丘腦等部位變化最為顯著。MRS為評(píng)價(jià)DAI后代謝變化提供了重要信息，為法醫(yī)學(xué)定量評(píng)估輕中型DAI，為臨床法醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)DAI患者損傷程度提供影像學(xué)依據(jù)，也將為研究DAI傷后病理生理變化提供新的手段。 3)首次使用小動(dòng)物PET/CT技術(shù)檢測(cè)DAI大鼠易損區(qū)葡萄糖代謝紊亂的變化規(guī)律，并在技術(shù)手段上實(shí)現(xiàn)了小動(dòng)物PET/CT和MR圖像的融合，從而實(shí)現(xiàn)了在功能影像上的精確解剖定位，首次在活體水平無(wú)創(chuàng)、可視、三維、定量地評(píng)估DAI大鼠微結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致的葡萄糖代謝減低。我們還首次發(fā)現(xiàn)大鼠DAI后急性期海馬區(qū)葡萄糖代謝降低與恢復(fù)期學(xué)習(xí)記憶功能障礙具有較強(qiáng)相關(guān)性。 代表性成果：（申報(bào)人均為第一作者或共同第一作者） 1. Quantitative evaluation of microscopic injury with diffusion tensor imaging in a rat model of diffuse axonal injury. European Journal of Neuroscience. 2011, 33(5):933-945. (IF: 3.292) 2.Biomarkers associated with diffuse Traumatic Axonal Injury: exploring pathogenesis, early diagnosis and prognosis. Journal of Trauma. 2010,69(6):1610-1618. (IF: 2.626) 3.Diffuse axonal injury induced by simultaneous moderate linear and angular head accelerations in rats. Neuroscience, 2010,11(1):357-369. (共同第一作者. IF: 3.418) 4.彌漫性軸索損傷相關(guān)生物標(biāo)記物的研究進(jìn)展. 中華神經(jīng)外科雜志. 2009, 25(8):766-768. 5.彌漫性軸索損傷大鼠易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷7.0TMR定量研究.中華創(chuàng)傷雜志. 2011.（已錄用，待刊）
作品圖片
作品專業(yè)信息
設(shè)計(jì)、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點(diǎn)、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標(biāo)
- 目的：建立一種可以較好地定量模擬人類DAI的生物力學(xué)、病理學(xué)、行為學(xué)、影像學(xué)特點(diǎn)的新型DAI模型。 基本思路：現(xiàn)有DAI動(dòng)物模型致傷機(jī)制單純，多為單一的旋轉(zhuǎn)加速力或線性加速力引發(fā)的腦損傷，受損軸索主要存在于腦干，這與臨床觀察結(jié)果并不完全相符。研究發(fā)現(xiàn)傷時(shí)DAI患者頭部多同時(shí)產(chǎn)生直線加速和角加速運(yùn)動(dòng)。因此，我們提出旋轉(zhuǎn)加速力和線性加速力共同致傷的嚙齒類DAI模型可能更契合臨床DAI患者的發(fā)生機(jī)制。本研究在此設(shè)想的基礎(chǔ)上建立了一個(gè)穩(wěn)定、可靠的由瞬間旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力復(fù)合致傷的新型嚙齒類DAI模型，并進(jìn)行了生物力學(xué)、病理學(xué)、行為學(xué)、結(jié)構(gòu)影像學(xué)和功能影像學(xué)特點(diǎn)的多角度驗(yàn)證。 創(chuàng)新點(diǎn)： 1.設(shè)計(jì)制造了一臺(tái)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的氣動(dòng)力學(xué)裝置，較好地模擬了臨床DAI患者損傷的力學(xué)環(huán)境。 2.建立了一種新型的嚙齒類動(dòng)物DAI模型，首次證明了同時(shí)、瞬間、復(fù)合角加速度和線性加速度可以使嚙齒類動(dòng)物產(chǎn)生與人類類似的DAI病理改變、代謝紊亂及持久的神經(jīng)功能障礙。 技術(shù)關(guān)鍵及主要技術(shù)指標(biāo)： 1.使用安全定量的高壓氮?dú)庾鳛閯?dòng)力，利用齒輪齒條嚙合的原理，研制了一種可同時(shí)產(chǎn)生瞬間角加速和線加速?gòu)?fù)合運(yùn)動(dòng)的實(shí)驗(yàn)裝置。使用高速攝像機(jī)拍攝其運(yùn)動(dòng)過(guò)程并進(jìn)行力學(xué)參數(shù)分析。 2.采用病理學(xué)、小動(dòng)物生命參數(shù)測(cè)量?jī)x、Morris 水迷宮、7.0T核磁共振彌散張量成像、3.0T核磁共振氫質(zhì)子波譜、microPET/CT檢測(cè)嚙齒類DAI動(dòng)物模型。
科學(xué)性、先進(jìn)性
- 1.建立了一種可以較好地模擬人類DAI生物力學(xué)、病理學(xué)、行為學(xué)特點(diǎn)的新型嚙齒類DAI動(dòng)物模型。1)首次成功建立了一個(gè)穩(wěn)定、可靠的由瞬間相對(duì)較小的旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力復(fù)合致傷的新型嚙齒類DAI模型，更契合DAI患者力學(xué)機(jī)制；2)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類DAI動(dòng)物模型軸索損傷更富于彌漫性，其分布區(qū)域也與臨床常見(jiàn)的DAI易損區(qū)更為契合；3)該動(dòng)物模型表現(xiàn)為持久性神經(jīng)功能損害和學(xué)習(xí)記憶功能障礙，這與臨床DAI患者相符合；4)采用了更客觀精確的光密度法定量評(píng)價(jià)軸索損傷程度。 2.使用多種技術(shù)手段活體定量檢測(cè)了易損區(qū)微結(jié)構(gòu)及代謝紊亂。1)首次在活體水平使用7.0T MR彌散張量成像無(wú)創(chuàng)、三維、客觀、敏感、定量地評(píng)估DAI大鼠易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷時(shí)空演化的病理生理過(guò)程；2)磁共振波譜技術(shù)活體定量檢測(cè)DAI大鼠，腦干、海馬、內(nèi)囊、胼胝體和丘腦等易損區(qū)代謝產(chǎn)物的變化最為顯著；3)首次使用小動(dòng)物PET/CT技術(shù)在活體水平無(wú)創(chuàng)、可視、三維、定量地評(píng)估DAI大鼠微結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致的葡萄糖代謝減低。
獲獎(jiǎng)情況及鑒定結(jié)果
- 該裝置獲實(shí)用新型專利1項(xiàng)，發(fā)明專利1項(xiàng)。該裝置已在上海市第三人民醫(yī)院的科研工作中投入使用超過(guò)一年，性能穩(wěn)定、結(jié)果可靠。以第一作者發(fā)表SCI論文3篇：European Journal of Neuroscience(IF: 3.292). Journal of Trauma(IF: 2.626).及Neuroscience (并列第一作者，IF: 3.418)., 以第一作者在中華神經(jīng)外科雜志及中華創(chuàng)傷雜志各發(fā)表論文1篇。
作品所處階段
- 生產(chǎn)階段：該裝置已在上海市第三人民醫(yī)院的科研工作中投入使用超過(guò)一年，性能穩(wěn)定、結(jié)果可靠，可批量生產(chǎn)。
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 專利轉(zhuǎn)讓、成品銷售。
作品可展示的形式
- 實(shí)物、產(chǎn)品，圖紙，現(xiàn)場(chǎng)演示，圖片，錄像，樣品。
使用說(shuō)明,技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),適應(yīng)范圍,推廣前景的技術(shù)性說(shuō)明,市場(chǎng)分析,經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè)
- 1.技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì) 1)該氣動(dòng)力學(xué)裝置具有安全性、可控性、穩(wěn)定可靠、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，具備產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)條件； 2)活體無(wú)創(chuàng)、三維、客觀、敏感、定量地評(píng)估易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷，為精確地早期評(píng)估神經(jīng)功能預(yù)后、評(píng)價(jià)軸索損傷后促功能恢復(fù)藥物的療效等臨床決策過(guò)程提供一定的科學(xué)依據(jù)。 2.適用范圍 1)為DAI新型治療手段及藥物研發(fā)的臨床前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提供良好的DAI動(dòng)物模型； 2)適用于深入研究DAI的生物力學(xué)機(jī)制和傷后的病理生理學(xué)改變； 3)適用于新的交通安全保護(hù)措施及設(shè)施的研發(fā)及驗(yàn)證，為機(jī)動(dòng)車安全座椅、安全氣囊及頭盔等主動(dòng)安全保護(hù)設(shè)施的研發(fā)提供了良好的手段； 4)適用于法醫(yī)學(xué)定量評(píng)估輕中型DAI，為臨床法醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)DAI患者損傷程度提供影像學(xué)依據(jù)； 5)適用于針對(duì)DAI的生化標(biāo)志物和影像學(xué)標(biāo)志物的開(kāi)發(fā)和檢測(cè)。 3.市場(chǎng)分析和經(jīng)濟(jì)效益預(yù)測(cè) 1)該氣動(dòng)力學(xué)裝置已完全具備產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的條件； 2)該動(dòng)物模型為DAI研究提供良好手段，可向進(jìn)行DAI研究的相關(guān)科研單位推廣。
同類課題研究水平概述
- 隨著我國(guó)交通運(yùn)輸業(yè)發(fā)展，重型顱腦損傷發(fā)生率顯著增加。其中彌漫性軸索損傷(DAI)發(fā)生率為70%，存活者多遺有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙，給社會(huì)及家庭帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。目前DAI的臨床診療尚無(wú)顯著進(jìn)展。其中一個(gè)重要原因是缺少穩(wěn)定、可靠的動(dòng)物模型。 DAI以腦組織內(nèi)廣泛軸索斷裂和彌漫性多灶出血為特征?，F(xiàn)有模型多模仿其受傷機(jī)制的某一方面，病理改變也多為彌漫性腦腫脹或局灶性腦損傷。因而建立穩(wěn)定的、可模擬損傷后軸索連續(xù)病理改變的動(dòng)物模型，特別是小動(dòng)物模型對(duì)深入了解軸索損傷機(jī)制、探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生潛能、提高DAI臨床診療水平都具有重要的意義。 在體模型可以觀察機(jī)體對(duì)不同程度損傷的神經(jīng)生理反應(yīng)，監(jiān)測(cè)接受干預(yù)后機(jī)體功能變化，特別是遠(yuǎn)期功能的觀察。靈長(zhǎng)類動(dòng)物的顱底結(jié)構(gòu)與人類相仿， Gennarelli等將狒狒頭顱按冠狀面在11～22ms內(nèi)旋轉(zhuǎn)60°，復(fù)制出了類似人類DAI病理特征和臨床表現(xiàn)的動(dòng)物模型。雖然此模型較成功，且致傷方式較符合DAI發(fā)生機(jī)制，但大動(dòng)物模型費(fèi)用昂貴且受限于倫理問(wèn)題，目前尚無(wú)法廣泛應(yīng)用于DAI研究。嚙齒類動(dòng)物規(guī)范用于實(shí)驗(yàn)研究，遺傳背景清楚、價(jià)格低廉、便于飼養(yǎng)管理。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外開(kāi)始嘗試建立嚙齒類DAI模型。Marmarou等將大鼠頭顱置于海綿墊上，用牙膠將一鐵盤固定于大鼠顱骨穹窿部，由重物墜落撞擊鐵盤引起腦損傷。峰值加速度在900G時(shí)，可以在腦內(nèi)多個(gè)部位檢測(cè)出廣泛分布的受損軸索。這一研究成功使用了小動(dòng)物，但是有研究認(rèn)為打擊負(fù)荷傷后腦部變化不僅是DAI，更多的是組織水腫、細(xì)胞變性，因而該模型更多用作一種簡(jiǎn)單實(shí)用的彌漫性腦損傷模型來(lái)研究。He等使用自制裝置使大鼠頭顱瞬間旋轉(zhuǎn)90°，結(jié)果在大鼠腦內(nèi)多個(gè)部位檢測(cè)出受損軸索。然而，這一模型致傷機(jī)制單純，且受損軸索主要存在于腦干，這與臨床觀察結(jié)果并不完全相符。而最近研究也對(duì)單純角加速度致大鼠產(chǎn)生DAI的觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑，認(rèn)為該類模型更多地反應(yīng)的是彌漫性腦腫脹的病理變化。臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)傷時(shí)DAI患者頭部會(huì)同時(shí)產(chǎn)生直線加速和角加速運(yùn)動(dòng)。本研究成功建立一種具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的由瞬間超大角加速和線加速力導(dǎo)致的新型大鼠DAI模型，觀察傷后大鼠神經(jīng)行為學(xué)變化，并使用影像學(xué)、病理學(xué)技術(shù)驗(yàn)證此模型的有效性、可靠性、穩(wěn)定性。該動(dòng)物模型將為DAI研究提供良好載體，也將為DAI治療手段研發(fā)帶來(lái)新的希望。
