基本信息
- 項目名稱：
- 角加速度和線加速度復合作用的彌漫性軸索損傷模型研制與應用
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 科技發(fā)明制作B類
- 簡介：
- 本研究使用安全定量的高壓氮氣作為動力，利用齒輪齒條嚙合的原理，研制了一種可同時產(chǎn)生瞬間角加速和線加速復合運動的實驗裝置，較好地模擬了臨床彌漫性軸索損傷（DAI）患者損傷的力學環(huán)境。建立了一種新型嚙齒類動物DAI模型，首次證明了瞬間同時作用的復合角加速度和線性加速度可致嚙齒類動物產(chǎn)生與人類類似的DAI病理改變、代謝紊亂及持久的神經(jīng)功能障礙，并使用多種技術(shù)手段活體定量檢測了易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷及代謝紊亂。
- 詳細介紹：
- 彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury, DAI) 是指頭顱遭受瞬間加/減速性直線或旋轉(zhuǎn)暴力后，引起的以腦白質(zhì)廣泛性、進展性軸索腫脹、斷裂、軸縮球形成為主要病理特征的一種原發(fā)性閉合性顱腦損傷。DAI的發(fā)生率約占重型顱腦損傷的70%，其中約81%見于交通事故傷，傷后死亡率較高，存活者也多遺有嚴重神經(jīng)功能障礙。對DAI的研究一直是神經(jīng)科學領(lǐng)域的熱點和重點，但目前對DAI發(fā)生機制、病理生理過程及活體定量評估軸索損傷程度等方面的研究還有待于進一步深入。 本研究的主要工作： 1.建立了一種可以較好地模擬人類DAI生物力學、病理學、行為學特點的新型嚙齒類DAI模型。 1)本研究首次成功建立了一個穩(wěn)定、可靠的由瞬間旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力復合致傷的新型嚙齒類DAI模型。改進了以往僅依靠一種超大線加速力或角加速力單一作用的致傷模型，首次采用瞬間相對較小的旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力同時致傷，從而更易于模擬出契合DAI患者力學機制的動物模型； 2)單純剪切力損傷模型多引發(fā)類似局灶傷的病理改變，更多歸入創(chuàng)傷性軸索損傷模型，而無法反映DAI病灶的彌漫性發(fā)布的特點。通過病理學研究我們發(fā)現(xiàn)本模型的軸索損傷更富于彌漫性，其分布區(qū)域也與臨床常見的DAI易損區(qū)更為契合； 3)該動物模型不但具有局灶性腦損傷動物模型的一過性生命體征改變，而且表現(xiàn)為持久性神經(jīng)功能損害和學習記憶功能障礙，這與臨床DAI患者遺有嚴重的神經(jīng)功能障礙相符合； 4)改進了以往帶有一定主觀性及不易重復性的人工計量免疫組化標記軸縮球的方法，采用了更客觀精確的光密度法定量評價軸索損傷程度。 2.使用多種技術(shù)手段活體定量檢測了易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷及代謝紊亂，為明確DAI診斷、精確評估軸索損傷程度、監(jiān)測病情、患者預后提供一定的科學依據(jù)。 1)首次在活體水平使用7.0T 磁共振（MR）儀彌散張量成像無創(chuàng)、三維、客觀、敏感、定量地評估DAI大鼠易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷時空演化的病理生理過程，實現(xiàn)了早期鑒別軸索及髓鞘損傷、定量評估易損區(qū)軸索損傷程度。 2)磁共振波譜（MRS）活體定量檢測大鼠DAI后腦組織代謝產(chǎn)物的改變，發(fā)現(xiàn)DAI后大鼠腦組織出現(xiàn)嚴重代謝紊亂，以腦干、海馬、內(nèi)囊、胼胝體和丘腦等部位變化最為顯著。MRS為評價DAI后代謝變化提供了重要信息，為法醫(yī)學定量評估輕中型DAI，為臨床法醫(yī)學檢驗DAI患者損傷程度提供影像學依據(jù)，也將為研究DAI傷后病理生理變化提供新的手段。 3)首次使用小動物PET/CT技術(shù)檢測DAI大鼠易損區(qū)葡萄糖代謝紊亂的變化規(guī)律，并在技術(shù)手段上實現(xiàn)了小動物PET/CT和MR圖像的融合，從而實現(xiàn)了在功能影像上的精確解剖定位，首次在活體水平無創(chuàng)、可視、三維、定量地評估DAI大鼠微結(jié)構(gòu)損傷導致的葡萄糖代謝減低。我們還首次發(fā)現(xiàn)大鼠DAI后急性期海馬區(qū)葡萄糖代謝降低與恢復期學習記憶功能障礙具有較強相關(guān)性。 代表性成果：（申報人均為第一作者或共同第一作者） 1. Quantitative evaluation of microscopic injury with diffusion tensor imaging in a rat model of diffuse axonal injury. European Journal of Neuroscience. 2011, 33(5):933-945. (IF: 3.292) 2.Biomarkers associated with diffuse Traumatic Axonal Injury: exploring pathogenesis, early diagnosis and prognosis. Journal of Trauma. 2010,69(6):1610-1618. (IF: 2.626) 3.Diffuse axonal injury induced by simultaneous moderate linear and angular head accelerations in rats. Neuroscience, 2010,11(1):357-369. (共同第一作者. IF: 3.418) 4.彌漫性軸索損傷相關(guān)生物標記物的研究進展. 中華神經(jīng)外科雜志. 2009, 25(8):766-768. 5.彌漫性軸索損傷大鼠易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷7.0TMR定量研究.中華創(chuàng)傷雜志. 2011.（已錄用，待刊）
作品圖片
作品專業(yè)信息
設(shè)計、發(fā)明的目的和基本思路、創(chuàng)新點、技術(shù)關(guān)鍵和主要技術(shù)指標
- 目的：建立一種可以較好地定量模擬人類DAI的生物力學、病理學、行為學、影像學特點的新型DAI模型。 基本思路：現(xiàn)有DAI動物模型致傷機制單純，多為單一的旋轉(zhuǎn)加速力或線性加速力引發(fā)的腦損傷，受損軸索主要存在于腦干，這與臨床觀察結(jié)果并不完全相符。研究發(fā)現(xiàn)傷時DAI患者頭部多同時產(chǎn)生直線加速和角加速運動。因此，我們提出旋轉(zhuǎn)加速力和線性加速力共同致傷的嚙齒類DAI模型可能更契合臨床DAI患者的發(fā)生機制。本研究在此設(shè)想的基礎(chǔ)上建立了一個穩(wěn)定、可靠的由瞬間旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力復合致傷的新型嚙齒類DAI模型，并進行了生物力學、病理學、行為學、結(jié)構(gòu)影像學和功能影像學特點的多角度驗證。 創(chuàng)新點： 1.設(shè)計制造了一臺具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的氣動力學裝置，較好地模擬了臨床DAI患者損傷的力學環(huán)境。 2.建立了一種新型的嚙齒類動物DAI模型，首次證明了同時、瞬間、復合角加速度和線性加速度可以使嚙齒類動物產(chǎn)生與人類類似的DAI病理改變、代謝紊亂及持久的神經(jīng)功能障礙。 技術(shù)關(guān)鍵及主要技術(shù)指標： 1.使用安全定量的高壓氮氣作為動力，利用齒輪齒條嚙合的原理，研制了一種可同時產(chǎn)生瞬間角加速和線加速復合運動的實驗裝置。使用高速攝像機拍攝其運動過程并進行力學參數(shù)分析。 2.采用病理學、小動物生命參數(shù)測量儀、Morris 水迷宮、7.0T核磁共振彌散張量成像、3.0T核磁共振氫質(zhì)子波譜、microPET/CT檢測嚙齒類DAI動物模型。
科學性、先進性
- 1.建立了一種可以較好地模擬人類DAI生物力學、病理學、行為學特點的新型嚙齒類DAI動物模型。1)首次成功建立了一個穩(wěn)定、可靠的由瞬間相對較小的旋轉(zhuǎn)加速力和線加速力復合致傷的新型嚙齒類DAI模型，更契合DAI患者力學機制；2)病理學研究發(fā)現(xiàn)，嚙齒類DAI動物模型軸索損傷更富于彌漫性，其分布區(qū)域也與臨床常見的DAI易損區(qū)更為契合；3)該動物模型表現(xiàn)為持久性神經(jīng)功能損害和學習記憶功能障礙，這與臨床DAI患者相符合；4)采用了更客觀精確的光密度法定量評價軸索損傷程度。 2.使用多種技術(shù)手段活體定量檢測了易損區(qū)微結(jié)構(gòu)及代謝紊亂。1)首次在活體水平使用7.0T MR彌散張量成像無創(chuàng)、三維、客觀、敏感、定量地評估DAI大鼠易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷時空演化的病理生理過程；2)磁共振波譜技術(shù)活體定量檢測DAI大鼠，腦干、海馬、內(nèi)囊、胼胝體和丘腦等易損區(qū)代謝產(chǎn)物的變化最為顯著；3)首次使用小動物PET/CT技術(shù)在活體水平無創(chuàng)、可視、三維、定量地評估DAI大鼠微結(jié)構(gòu)損傷導致的葡萄糖代謝減低。
獲獎情況及鑒定結(jié)果
- 該裝置獲實用新型專利1項，發(fā)明專利1項。該裝置已在上海市第三人民醫(yī)院的科研工作中投入使用超過一年，性能穩(wěn)定、結(jié)果可靠。以第一作者發(fā)表SCI論文3篇：European Journal of Neuroscience(IF: 3.292). Journal of Trauma(IF: 2.626).及Neuroscience (并列第一作者，IF: 3.418)., 以第一作者在中華神經(jīng)外科雜志及中華創(chuàng)傷雜志各發(fā)表論文1篇。
作品所處階段
- 生產(chǎn)階段：該裝置已在上海市第三人民醫(yī)院的科研工作中投入使用超過一年，性能穩(wěn)定、結(jié)果可靠，可批量生產(chǎn)。
技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式
- 專利轉(zhuǎn)讓、成品銷售。
作品可展示的形式
- 實物、產(chǎn)品，圖紙，現(xiàn)場演示，圖片，錄像，樣品。
使用說明,技術(shù)特點和優(yōu)勢,適應范圍,推廣前景的技術(shù)性說明,市場分析,經(jīng)濟效益預測
- 1.技術(shù)特點和優(yōu)勢 1)該氣動力學裝置具有安全性、可控性、穩(wěn)定可靠、易于操作等優(yōu)點，具備產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)條件； 2)活體無創(chuàng)、三維、客觀、敏感、定量地評估易損區(qū)微結(jié)構(gòu)損傷，為精確地早期評估神經(jīng)功能預后、評價軸索損傷后促功能恢復藥物的療效等臨床決策過程提供一定的科學依據(jù)。 2.適用范圍 1)為DAI新型治療手段及藥物研發(fā)的臨床前期動物實驗提供良好的DAI動物模型； 2)適用于深入研究DAI的生物力學機制和傷后的病理生理學改變； 3)適用于新的交通安全保護措施及設(shè)施的研發(fā)及驗證，為機動車安全座椅、安全氣囊及頭盔等主動安全保護設(shè)施的研發(fā)提供了良好的手段； 4)適用于法醫(yī)學定量評估輕中型DAI，為臨床法醫(yī)學檢驗DAI患者損傷程度提供影像學依據(jù)； 5)適用于針對DAI的生化標志物和影像學標志物的開發(fā)和檢測。 3.市場分析和經(jīng)濟效益預測 1)該氣動力學裝置已完全具備產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的條件； 2)該動物模型為DAI研究提供良好手段，可向進行DAI研究的相關(guān)科研單位推廣。
同類課題研究水平概述
- 隨著我國交通運輸業(yè)發(fā)展，重型顱腦損傷發(fā)生率顯著增加。其中彌漫性軸索損傷(DAI)發(fā)生率為70%，存活者多遺有嚴重神經(jīng)功能障礙，給社會及家庭帶來嚴重的經(jīng)濟和精神負擔。目前DAI的臨床診療尚無顯著進展。其中一個重要原因是缺少穩(wěn)定、可靠的動物模型。 DAI以腦組織內(nèi)廣泛軸索斷裂和彌漫性多灶出血為特征?，F(xiàn)有模型多模仿其受傷機制的某一方面，病理改變也多為彌漫性腦腫脹或局灶性腦損傷。因而建立穩(wěn)定的、可模擬損傷后軸索連續(xù)病理改變的動物模型，特別是小動物模型對深入了解軸索損傷機制、探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生潛能、提高DAI臨床診療水平都具有重要的意義。 在體模型可以觀察機體對不同程度損傷的神經(jīng)生理反應，監(jiān)測接受干預后機體功能變化，特別是遠期功能的觀察。靈長類動物的顱底結(jié)構(gòu)與人類相仿， Gennarelli等將狒狒頭顱按冠狀面在11～22ms內(nèi)旋轉(zhuǎn)60°，復制出了類似人類DAI病理特征和臨床表現(xiàn)的動物模型。雖然此模型較成功，且致傷方式較符合DAI發(fā)生機制，但大動物模型費用昂貴且受限于倫理問題，目前尚無法廣泛應用于DAI研究。嚙齒類動物規(guī)范用于實驗研究，遺傳背景清楚、價格低廉、便于飼養(yǎng)管理。近年來，國內(nèi)外開始嘗試建立嚙齒類DAI模型。Marmarou等將大鼠頭顱置于海綿墊上，用牙膠將一鐵盤固定于大鼠顱骨穹窿部，由重物墜落撞擊鐵盤引起腦損傷。峰值加速度在900G時，可以在腦內(nèi)多個部位檢測出廣泛分布的受損軸索。這一研究成功使用了小動物，但是有研究認為打擊負荷傷后腦部變化不僅是DAI，更多的是組織水腫、細胞變性，因而該模型更多用作一種簡單實用的彌漫性腦損傷模型來研究。He等使用自制裝置使大鼠頭顱瞬間旋轉(zhuǎn)90°，結(jié)果在大鼠腦內(nèi)多個部位檢測出受損軸索。然而，這一模型致傷機制單純，且受損軸索主要存在于腦干，這與臨床觀察結(jié)果并不完全相符。而最近研究也對單純角加速度致大鼠產(chǎn)生DAI的觀點提出了質(zhì)疑，認為該類模型更多地反應的是彌漫性腦腫脹的病理變化。臨床流行病學研究發(fā)現(xiàn)傷時DAI患者頭部會同時產(chǎn)生直線加速和角加速運動。本研究成功建立一種具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的由瞬間超大角加速和線加速力導致的新型大鼠DAI模型，觀察傷后大鼠神經(jīng)行為學變化，并使用影像學、病理學技術(shù)驗證此模型的有效性、可靠性、穩(wěn)定性。該動物模型將為DAI研究提供良好載體，也將為DAI治療手段研發(fā)帶來新的希望。
