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基本信息
- 項目名稱：
- 惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物的合成及藥效探究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 我們合成的是惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物，它們分別對動脈粥樣硬化和高血脂癥、腫瘤以及多種致病細菌有一定的藥理作用，所合成的化合物對治療諸此疾病藥物的研發(fā)有很好的提示和幫助作用，因而具有很好的現(xiàn)實意義和參考價值。
- 詳細介紹：
- 惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物的合成及藥效探究： 1.自他汀類藥物問世20年以來，一直沒有新型的抗動脈粥樣硬化藥上市。心臟病學(xué)家正在尋求能將心血管疾病治療推向更高水平的新藥，他們把升高HDL視為有高度希望的研究途徑，而CETP抑制劑惡唑烷化酮類化合物是實現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑之一。早在16年以前，就有學(xué)者提出CETP可能成為治療動脈粥樣硬化的靶點，而此后針對該靶點的藥物研究一直在不斷推進中。現(xiàn)在大家將更為期待的目光投向了另外兩個3期臨床試驗階段的CETP抑制劑dalcetrapib和anacetrapib，希望它們能為這一沉悶已久的領(lǐng)域帶來新的活力。 2.含有苯基五元雜環(huán)的吡咯烷類化合物往往具有較好的生物活性，如吡咯烷類神經(jīng)氨酸酶抑制劑有較好的抑制神經(jīng)氨酸酶的作用，因此有較好的抗病毒活性；含吡咯啉的鬼桕類化合物因具有顯著的抗腫瘤活性而受到化學(xué)家和藥物學(xué)家的重視；含有3,4二苯基吡咯烷的化合物有COX-1及COX-2酶的抑制作用，有較好的抗炎活性；含有吡咯烷環(huán)的SCH-503304具有良好的HCV NS3/4A酶抑制活性。利用以吡咯啉酮為核心的化合物，對其進行結(jié)構(gòu)衍生和修飾改造，從而設(shè)計出一類全新型的化合物，以期研發(fā)出具有抗腫瘤活性的新型藥物。 3.抗生素耐藥性日益凸顯，多種耐藥性菌株不斷出現(xiàn)。其中，咪唑[1,5- a]吡啶衍生物在新藥設(shè)計中起到了重要作用，因為它們都在雌激素依賴性疾病芳香酶抑制劑方面有不同的藥理作用，而且在涉及血栓素A2合成酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和艾滋病毒蛋白酶抑制劑的許多文獻中也報道過該類化合物。最近從海綿Cribrochalina菌藍色海綿中分離出吡啶并咪唑類結(jié)構(gòu)的抗生素類物質(zhì)。合成的20種左右的唑啉類化合物在測定藥理活性時發(fā)現(xiàn)其具有很強的殺菌活性。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 1.目的：合成惡唑烷酮、吡咯啉酮和吡啶并咪唑三類化合物并對其藥效進行探究。 2.基本思路：研讀針對靶點CETP酶的藥物專利及藥物分子設(shè)計文獻，采用CADD進行設(shè)計，以先導(dǎo)化合物為基本架構(gòu)，設(shè)計、合成新的惡唑烷酮類化合物；采用電子等排原理合成吡咯啉酮類化合物，用于抗腫瘤藥物的研發(fā)；合成吡啶并咪唑類化合物，對其進行抗菌活性測定，以便進一步進行構(gòu)效關(guān)系探究。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 1.CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)通過介導(dǎo)脂質(zhì)在不同脂蛋白之間的轉(zhuǎn)運，調(diào)節(jié)脂代謝。此類藥物仍處于初步階段，具有很大的發(fā)展空間和實用價值。 2.吡咯啉酮結(jié)構(gòu)與CETP抑制劑惡唑烷酮具有一定的相似性，采用電子等排原理進行合成，它們是對CETP抑制劑惡唑烷酮的Me－Too研究。 3.合成出12個吡啶并咪唑類化合物并經(jīng)過1HNMR確定其結(jié)構(gòu)，對該類化合物進行了抗菌活性測定，結(jié)果表明其具有一定的抑菌作用。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 目前心腦血管疾病及腫瘤，是人類健康的兩大重要殺手，同時抗生素耐藥性日益凸顯、多種耐藥性菌株不斷出現(xiàn)也是一大問題。因而合成新的治療諸此疾病的相關(guān)藥物是藥物研發(fā)人員的當(dāng)務(wù)之急。我們合成的這三類化合物分別對動脈粥樣硬化和高血脂癥、腫瘤以及多種致病細菌有一定的藥理作用，因而具有很好的現(xiàn)實意義和潛在價值。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 1.簡介：抗生素耐藥性無論是在社區(qū)還是醫(yī)院，都是一個日益嚴重的問題，因為已證實多藥耐藥性的菌株不斷出現(xiàn)。針對這一問題，一種方法是增強目前市場上合理使用抗生素的意識，另一方面即大力開發(fā)新型抗菌藥物。綜上所述，有必要合成一種新的重要化療藥物，提高藥物的抗菌活性，減小或避免耐藥性的累積，從而更好的縮短病人的治療時間。 2.實驗方法：薄層色譜（TLC）分析用60 F254硅膠板（默克公司）。核磁共振譜分析采用Bruker Avance系列（400MHz）核磁共振儀，以二甲基亞砜為溶劑，四甲基硅烷做內(nèi)標(biāo)（TMS）。熔點測定采用XD-4數(shù)字顯微熔點測定器。紅外光譜分析采用紅外光譜儀（布魯克光學(xué)）記錄。紫外可見光譜分析采用U-4100（日立）紫外可見分光儀。熒光測定采用LS -55熒光分光光度計（PerkineElmer）。 3.體外抗菌活性評價：對新合成的化合物進行篩選，其抗菌活性用金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和S.黃體，采用肉湯稀釋法?；衔锏腗IC測定是觀察細菌在37℃下培養(yǎng)24小時后該化合物能夠明顯抑制其生長繁殖，將該濃度作為最低濃度。
獲獎情況
- 撰寫了兩篇涉及該作品的SCI論文，一篇發(fā)表在晶體學(xué)報E雜志上，另外一篇更高檔次的已在EJMC（歐洲藥物化學(xué)）雜志上投稿，正處于審稿階段。
鑒定結(jié)果
- 合成的化合物結(jié)構(gòu)新穎，有較高的創(chuàng)新性和實際應(yīng)用價值，潛在經(jīng)濟效益也十分突出。
參考文獻
- [1] US2008/0119476 A1，29-45. [2] A.I.Vogal The textbook of practical Organic Chemistery P881,3rd Edition, 1956. [3] QIU X，MISTRY A，AMMIRATI M J，et a1．Crystal structure of cholesterol ester transfer protein reveals a long tunnel and four bound lipid molecules．Nat Struct Mo1 Biol，2007，14(2)：106-113． [4] Von Eckardstein A et al. Curr Opin Lipidol 2000;11:627–637. [5] Targeting Cholesteryl Ester Transfer Protein for the Prevention and Management of Cardiovascular Disease.J Am Coll Cardiol 2006;47:492–9. [6] Y.Q. Ge, J. Jia, H. Yang, X.T. Tao, J.W. Wang, Dyes and Pigments 88 (2011) 344-349. [7] Y.Q. Ge, B.Q. Hao, G.Y. Duan, J.W. Wang, J. Lumin. 131 (2011) 1070-1076. [8] Y. Xia, Z.W. Dong, B.X. Zhao, X. Ge, N. Meng, D.S. Shin, J.Y. Miao, Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 6893-6899. [9]K.G.Desai,K.R.Desai,J.Saudi.Chem.Soc.3(2006)631-640. [10]K.G.Desai,K.R.Desai,J.Saudi.Chem.4(2006)315-328.
同類課題研究水平概述
- 1. 自他汀類藥物問世20年以來，一直沒有新型的抗動脈粥樣硬化藥上市，這一領(lǐng)域已然沉默太久。心臟病學(xué)家正在尋求能將心血管疾病治療推向更高水平的新藥，他們把升高HDL視為有高度希望的研究途徑，而CEPT抑制劑是實現(xiàn)這一目標(biāo)的重要途徑之一。 早在16年以前，就有學(xué)者提出CETP可能成為治療動脈粥樣硬化的靶點，而此后針對該靶點的藥物研究一直在不斷推進中?，F(xiàn)在大家將更為期待的目光投向了另外2個3期臨床試驗階段的CETP抑制劑dalcetrapib和anacetrapib，希望它們能為這一沉悶已久的領(lǐng)域帶來新的活力。 2. 3-乙基-4-甲基-2-吡咯啉酮是合成治療糖尿病的新藥G1imepiride (格列美脲)的關(guān)鍵中間體。文獻合成總收率最高為29％ 重復(fù)文獻條件只得到5％的產(chǎn)物。通過監(jiān)控每一步產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)影響產(chǎn)率的關(guān)鍵在Reney Ni催化氫化一步。通過不斷改進催化劑使總產(chǎn)率達到30％ 以上，而且使操作得到大大簡化。參照此路線，合成了吡咯啉酮類化合物中間體3個，最終產(chǎn)物1個。 3. 對新合成的化合物進行篩選，其抗菌活性用金黃色葡萄球菌（CMCC26112）、肺炎克雷伯菌（CMCC46117）和S.黃體（CMCC28001），采用肉湯稀釋法[16,17]，對每種化合物進行二倍稀釋度的濃度范圍測試?；衔锏腗IC測定是觀察細菌在37℃下培養(yǎng)24小時后該化合物能夠明顯抑制其生長繁殖，將該濃度作為最低濃度。穆勒-韓丁肉湯為試驗介質(zhì)，頭孢哌酮為標(biāo)準(zhǔn)藥物（陽性對照），菌種和發(fā)酵液均購自全國的藥品生物制品檢定所。
