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基本信息

項(xiàng)目名稱(chēng)：
非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物合成的新方法
小類(lèi)：
能源化工
簡(jiǎn)介：
本文以嘌呤堿基和各種α,β-不飽和醛為原料, 用三乙胺作為催化劑, 在微波的促進(jìn)下, 通過(guò)Michael加成反應(yīng)和原位還原, 高效，綠色地合成了一系列非環(huán)核苷類(lèi)新化合物，然后把非環(huán)核苷類(lèi)化合物進(jìn)一步衍生，合成非環(huán)核苷酸類(lèi)化合物。得到的目標(biāo)化合物通過(guò)核磁共振圖譜、高分辨質(zhì)譜進(jìn)行了確認(rèn).
詳細(xì)介紹：
核苷及核苷酸類(lèi)化合物在抗病毒、抗艾滋病和抗腫瘤藥物中占有重要的地位，在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中，核苷及核苷酸類(lèi)化合物占了相當(dāng)大的比例。在眾多核苷及核苷酸類(lèi)化合物中，非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物有其獨(dú)特的作用，他們大多具有抗皰疹病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。目前，這類(lèi)化合物是公認(rèn)最有抗病毒潛能的藥物。本文以嘌呤堿基和各種α,β-不飽和醛為原料, 用三乙胺作為催化劑, 在微波的促進(jìn)下, 通過(guò)Michael加成反應(yīng)和原位還原, 高效，綠色地合成了一系列非環(huán)核苷類(lèi)新化合物，然后把非環(huán)核苷類(lèi)化合物進(jìn)一步衍生，合成非環(huán)核苷酸類(lèi)化合物。得到的目標(biāo)化合物通過(guò)核磁共振圖譜、高分辨質(zhì)譜進(jìn)行了確認(rèn).

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  • 非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物合成的新方法
  • 非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物合成的新方法
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作品專(zhuān)業(yè)信息

撰寫(xiě)目的和基本思路

1．非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物具有很好的藥物活性。 2．非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物的常用制備方法普遍存在著反應(yīng)步驟繁瑣、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低等不足。 3．在結(jié)合我們課題組研究的基礎(chǔ)上，我們?cè)O(shè)想：在微波的促進(jìn)下, 以嘌呤堿基和各種α,β-不飽和醛為原料,通Michael加成反應(yīng)和NaBH4原位還原,高效、綠色地合成一系列的新型非環(huán)核苷類(lèi)化合物，然后把非環(huán)核苷類(lèi)化合物進(jìn)一步衍生得到非環(huán)核苷酸類(lèi)化合物。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

本文在經(jīng)典Michael加成反應(yīng)的基礎(chǔ)上，探索在微波促進(jìn)條件下通過(guò)Michael加成反應(yīng)來(lái)合成非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物。其在微波條件下通過(guò)各種嘌呤堿基與α,β-不飽和醛發(fā)生氮雜Michael加成反應(yīng)高效地合成了13種非環(huán)核苷2種新型非環(huán)核苷酸類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振圖譜和高分辨質(zhì)譜已得到證實(shí)。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

核苷及核苷酸類(lèi)藥物在抗病毒、抗艾滋病和抗腫瘤藥物中占有重要的地位，核苷及核苷酸類(lèi)新藥是目前研究的熱點(diǎn)之一，在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中，核苷及核苷酸類(lèi)化合物占了相當(dāng)大的比例，在治療疾病方面發(fā)揮著不可替代的作用。

學(xué)術(shù)論文摘要

核苷及核苷酸類(lèi)化合物在抗病毒、抗艾滋病和抗腫瘤藥物中占有重要的地位，在目前已上市的以及應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物中，核苷及核苷酸類(lèi)化合物占了相當(dāng)大的比例。在眾多核苷及核苷酸類(lèi)化合物中，非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物有其獨(dú)特的作用，他們大多具有抗皰疹病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。目前，這類(lèi)化合物是公認(rèn)最有抗病毒潛能的藥物。本文以嘌呤堿基和各種α,β-不飽和醛為原料, 用三乙胺作為催化劑, 在微波的促進(jìn)下, 通過(guò)Michael加成反應(yīng)和原位還原, 高效，綠色地合成了一系列非環(huán)核苷類(lèi)新化合物，然后把非環(huán)核苷類(lèi)化合物進(jìn)一步衍生，合成非環(huán)核苷酸類(lèi)化合物。得到的目標(biāo)化合物通過(guò)核磁共振圖譜、高分辨質(zhì)譜進(jìn)行了確認(rèn).

獲獎(jiǎng)情況

1. 毛潤(rùn)澤 “微波促進(jìn)的非環(huán)核苷及核苷酸類(lèi)化合物的合成”，有機(jī)化學(xué)，審稿中。 2.“Highly Enantioselective Synthesis of Designed Chiral Acyclonucleosides and Acyclonucleotides via Organocatalytic Aza Michael Addition” Chem. Eur. J. 2011, 17, 4095–4098. （SCI，二區(qū)，影響因子5.38） 3.“Pd(II)-Catalyzed Ortho Arylation of 6-Arylpurines with Aryl Iodides via Purine-Directed C?H Activation: A New Strategy for Modification of 6-Arylpurine Derivatives” Org. Lett. 2011, DOI:10.1021/ol200405w. （SCI，二區(qū)，影響因子5.49） 4.“CuBr Catalyzed C-N Cross Coupling Reaction of Purines and Diaryliodonium Salts to 9-Arylpurines” submitted to Org. Bioorg. Chem. 5.“Chelation-Assisted Palladium-Catalyzed Regiospecific Heck Diarylation Reaction of 9-Allyl-9H-Purine: Synthesis of 9-(3,3-Diaryl-allyl)-9H-Purines” submitted to J. Org. Chem.

鑒定結(jié)果

屬實(shí)

參考文獻(xiàn)

1．Zhang, L-H. Journal of Peking University (Health Sciences) 2002, 34, 418(in Chinese). (張禮和. 北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2002, 34, 418.) 2．Elion,G. B.; Fuman, P. A.; Fyfe, J. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977, 74, 5716. 3．Sally, F.; John, M. G.. Mol. Biotechnol. 1996, 5, 125. 4．Harnden, M. R.; Jarvest, R. L.; Bacon, T. H.; J .Med. Chem. 1987, 30, 1636. 5．Green, G. R.; Grinter, T. J.; Kincey, P. M.; Jarvest, R. L. Tetrahedron, 1990, 46, 6903. 6．Fu, X.; Jiang, S.; Li, C.; Xin, J.;Yang, Y. Ji, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 465.

同類(lèi)課題研究水平概述

非環(huán)核類(lèi)是指在原核糖位置上引入其他含羥基側(cè)鏈烴的核苷類(lèi)化合物，非環(huán)核酸是指核苷側(cè)鏈上的羥基被磷酸化的非環(huán)核苷類(lèi)化合物。非環(huán)核苷是糖基改造中變化最大的一種，相當(dāng)于碳環(huán)核苷開(kāi)環(huán)，與堿基相連接的非環(huán)糖型基團(tuán)可謂千差萬(wàn)別。這些基團(tuán)可以通過(guò)烷基化反應(yīng)、取代反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)、糖環(huán)的開(kāi)環(huán)等反應(yīng)實(shí)現(xiàn)與堿基相連，但通常這些基團(tuán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基，或者是羥基的衍生物，而且這些基團(tuán)長(zhǎng)度最好不應(yīng)大于4個(gè)碳原子，即一般為2，3或4個(gè)，因?yàn)樘兼溙L(zhǎng)會(huì)使其活性降低。1977-1978年間,美國(guó)Wellcoem公司Schaeffer等人合成了非環(huán)鳥(niǎo)苷阿昔洛韋(Acyclovir，ACV)并發(fā)現(xiàn)其有抗皰疹病毒活性以來(lái), 非環(huán)核苷作為抗病毒藥物日益引起人們的注意，并且激發(fā)了廣大化學(xué)工作者對(duì)非環(huán)核苷的研究的極大興趣。隨著人們研究深入發(fā)現(xiàn)非環(huán)核苷及核苷酸的側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同、以及立體結(jié)構(gòu)的不同對(duì)其抗病毒活性有很大影響，所以通過(guò)改變?cè)擃?lèi)化合物的糖基側(cè)鏈不僅可以使藥物的抗病毒活性有很大提高，同時(shí)還可以降低藥物的毒副作用。因此對(duì)已上市藥物分子的側(cè)鏈構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行研究和并對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造。 到目前為止, 已用于臨床治療各種病毒性疾病的非環(huán)核苷類(lèi)藥物有：阿昔洛韋 (Acyclovir, ACV)、更昔洛韋 (Ganciclovir，GAV)、噴昔洛韋 (Penciclovir, PCV)、泛昔洛韋 (Famciclovir，F(xiàn)CV)、阿德福韋 (Adefovir，PMEA). 其主要合成方法是通過(guò)親核取代反應(yīng)和環(huán)氧丙烷的開(kāi)環(huán)反應(yīng),但是，這些方法普遍存在著反應(yīng)步驟繁瑣、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、收率低等不足. 我們課題組近年來(lái)一直從事核苷類(lèi)化合物的合成及結(jié)構(gòu)修飾工作, 在前面工作的基礎(chǔ)上, 我們以四氫呋喃(THF)為溶劑, 用三乙胺作為催化劑,在微波輻射下將各種嘌呤堿基與α,β-不飽和醛發(fā)生氮雜Michael加成反應(yīng), 進(jìn)一步用NaBH4進(jìn)行原位還原，高效地合成了13種非環(huán)核苷類(lèi)新化合物及2種新型非環(huán)核苷酸類(lèi)化合物. 其結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振圖譜和高分辨質(zhì)譜得到證實(shí)。
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