基本信息
- 項目名稱：
- 高效串聯(lián)反應(yīng)--新型復(fù)雜藥物母核合成方法的研究
- 小類：
- 能源化工
- 簡介：
- 本項目設(shè)計了兩類新型的組合含氮雜環(huán)，并建立了一種新穎的含氮雜環(huán)化合物的合成方法。該兩類含氮雜環(huán)化合物分別含有“異喹啉酮”、“咪唑酮”結(jié)構(gòu)和“異喹啉酮”、“喹唑啉酮”結(jié)構(gòu)。串聯(lián)反應(yīng)的合成策略串聯(lián)了銅催化的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成和分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)，為藥物活性的復(fù)雜含氮化合物的合成提供了全新的合成思路。
- 詳細介紹：
- 本論文對銅催化的異喹啉酮衍生物的合成進行了研究。建立了基于的串聯(lián)反應(yīng)的高效合成方法。 一、設(shè)計了含異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)分子，建立了銅催化的以氨基酸為基礎(chǔ)的一鍋反應(yīng)制備異喹啉酮咪唑酮的兩種新方法。 方法1以N-(2-溴代芳香基)氨基酸酯和2-取代乙腈為原料，使用CuI為催化劑，K2CO3 或Cs2CO3為堿，DMSO為溶劑，高產(chǎn)率地得到了一系列具有異喹啉酮、咪唑酮、氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物。該方法有較高的官能團容忍性，具有無需添加配體、操作簡單、產(chǎn)率高等優(yōu)點。 方法2以N-(2-氯代芳香基)氨基酸和取代苯乙腈為原料，高產(chǎn)率地得到了一系列具有異喹啉酮、咪唑酮、氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物。該方法在簡單和溫和的條件下實現(xiàn)了C-Cl鍵的活化，以廉價易得的原料實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成。 合成的含氮雜化化合物有較好的產(chǎn)物多樣性，新的母核結(jié)構(gòu)具有較大藥物應(yīng)用潛在價值。反應(yīng)機理研究證明，該一鍋反應(yīng)是通過C-芳基化、環(huán)加成、重排和脫去小分子四步反應(yīng)的串聯(lián)實現(xiàn)目標產(chǎn)物的合成的。 二、設(shè)計了含異喹啉酮、喹喔啉酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)分子，建立了銅催化的以鄰氨基苯甲酸酯為基礎(chǔ)的一鍋反應(yīng)制備異喹啉酮喹唑啉酮的新方法。該方法以N-(2’-甲氧羰基芳香基)-2-鹵代芳香甲酰胺與取代乙腈為原料，使用CuI為催化劑，K2CO3 或Cs2CO3為堿，DMF為溶劑，部分底物在脯氨酸配體的參與下，高產(chǎn)率地得到了一系列具有異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物，產(chǎn)物具有很高的結(jié)構(gòu)多樣性。 本論文成功建立了新穎、高效、溫和、廉價的銅催化體系，實現(xiàn)了一系列具有異喹啉酮、咪唑酮和異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的含氮雜環(huán)化合物的合成。合成的含氮雜化化合物有較好的產(chǎn)物多樣性，新的母核結(jié)構(gòu)具有較大藥物應(yīng)用潛在價值。本論文建立的方法為合成復(fù)雜含氮雜環(huán)化合物提供了一種全新的策略。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本作品首次設(shè)計了兩種新型組合含氮雜環(huán)，分別含有異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)，含有異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu),如附圖1。 1、 結(jié)構(gòu)上，設(shè)計了全新的含氮雜環(huán)，為新藥研究提供母核結(jié)構(gòu)。 2、 合成路線上，探索出全新的串聯(lián)反應(yīng)，為今后復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成設(shè)計提供了有效的合成方法。 3、 產(chǎn)物化合物庫（48個化合物），產(chǎn)物分子具有很高的底物多樣性，本作品探索出的串聯(lián)反應(yīng)具有較高的基團耐受性。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 本作品建立了在銅催化條件下的串聯(lián)反應(yīng)，采用的條件溫和、高效，可以高產(chǎn)率、高基團耐受性地實現(xiàn)復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 新穎的合成設(shè)計與高效的合成路線研究，為合成復(fù)雜雜環(huán)化合物提供了全新的思路。 為藥物設(shè)計提供了全新的母核結(jié)構(gòu)，本作品設(shè)計與合成的分子具有較大的醫(yī)藥用途。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 含氮雜環(huán)是藥物化學(xué)最重要的一類母核結(jié)構(gòu)，新型含氮雜環(huán)的設(shè)計一直是化學(xué)研究的重要課題。本作品首次設(shè)計了同時具有異喹啉酮、咪唑酮結(jié)構(gòu)和異喹啉酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的新型含氮雜環(huán)，同時實現(xiàn)了多步反應(yīng)的串聯(lián)，高效、溫和地實現(xiàn)了復(fù)雜結(jié)構(gòu)的合成。本作品設(shè)計的新型含氮雜環(huán)為新藥研究提供了全新的母核結(jié)構(gòu)，本作品探索出的串聯(lián)反應(yīng)為復(fù)雜含氮雜環(huán)的合成提供了高效、實用、廉價的合成思路。同時，本作品在無需配體參與、溫和條件下有效地實現(xiàn)了C-Cl鍵的活化。一、 對銅催化的三類反應(yīng)進行了研究。1、N-(2-溴芳香基)氨基酸酯與2-取代乙腈的反應(yīng)，2、N-(2-氯芳香基)氨基酸與取代苯乙腈的反應(yīng)，3、鄰氨基苯甲酸酯為基礎(chǔ)的原料與多種取代乙腈的反應(yīng)。成功建立了一種新穎、高效、溫和、廉價的催化體系，高產(chǎn)率地得到復(fù)雜的組合含氮雜環(huán)。二、 通過單晶衍射，證實了產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)。三、構(gòu)建產(chǎn)物庫，完成了48種分子的合成。產(chǎn)物分子具有很高的底物多樣性，本作品探索出的串聯(lián)反應(yīng)具有較高的基團耐受性。 四、 對串聯(lián)反應(yīng)的機理進行了研究。 機理研究大大促進了這一串聯(lián)反應(yīng)的擴展和應(yīng)用。研究表明，復(fù)雜的多環(huán)化合物是通過串聯(lián)銅催化的的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成、分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)而實現(xiàn)高效合成的。
獲獎情況
- 論文一： Tao Liu, Ruji Wang, Haijun Yang, and Hua Fu* “Efficient Copper-Catalyzed Synthesis of Poly-N-Heterocycles Containing Amino Acid Residues” Chem. Eur. J. 2011, 17, 6765. 論文二： Tao Liu, Chongyu Zhu, Hua Fu* “Copper-Catalyzed Synthesis of Hybrided N-Heterocycles of Isoquinolinone and Quinazolinone Frameworks” In preparation.
鑒定結(jié)果
- 單位：中國科學(xué)院文獻情報中心 國內(nèi)外查新結(jié)果：本查新項目委托的“含異喹啉酮和咪唑酮結(jié)構(gòu)的組合含氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)與合成方法”，在國內(nèi)外公開文獻中未見有與之相同的研究報道。
參考文獻
- 含氮雜環(huán)化合物在藥物上的應(yīng)用： Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1279. 異喹啉酮、咪唑酮、喹唑啉酮結(jié)構(gòu)的藥物活性的實用報道： J. Med. Chem. 2009, 52, 6531. 部分關(guān)于“銅催化的含氮雜環(huán)合成”的綜述 (a) Chem. Rev. 2008, 108, 3054. (b) Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 6954. (c) Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 5400.
同類課題研究水平概述
- 含氮雜環(huán)的合成是化學(xué)研究的重要課題,采用串聯(lián)反應(yīng)的合成方法在反應(yīng)效率和環(huán)境友好方面具有很大的優(yōu)勢，近年來得到了較快發(fā)展[1]。 串聯(lián)反應(yīng)是指通過一次投料構(gòu)建多個化學(xué)鍵的化學(xué)反應(yīng)。串聯(lián)反應(yīng)具有很大的學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用價值。在學(xué)術(shù)上，通過一次反應(yīng)使化合物的具有更高的復(fù)雜性，更重要的是，為新反應(yīng)的發(fā)展提供了巨大的機會。在應(yīng)用上，串聯(lián)反應(yīng)減少了反應(yīng)廢物，避免了中間產(chǎn)物的分離，降低了實驗的時間與操作難度。 本作品建立了一種銅催化的串聯(lián)反應(yīng)，用于合成復(fù)雜的含氮雜環(huán)化合物。這一反應(yīng)是通過串聯(lián)銅催化的的烏爾曼型C-芳基化、氰基的環(huán)加成、分子內(nèi)小分子消除等多步反應(yīng)而實現(xiàn)高效合成的。銅催化的烏爾曼型反應(yīng)具有廉價、條件溫和、底物適用性廣的特點，被用于合成了一系列的含氮雜環(huán)化合物。 在此，將對在本作品涉及的三種雜環(huán)的銅催化合成進行簡單闡述。咪唑酮環(huán)的構(gòu)建:史一安的研究組報道了在銅(I)配合物的催化下，通過烯的二胺化實現(xiàn)咪唑酮環(huán)的構(gòu)建的方法[3a]。SanMartin報道了銅催化的苯并咪唑酮的合成方法[3b]。在CuI的催化下，2-溴芳香基脲在水相通過分子內(nèi)的N-芳香基化反應(yīng)實現(xiàn)了苯并咪唑酮的合成。通過簡單的萃取操作，即可輕松得到所需產(chǎn)物。Liu報道了一種高效、簡單的催化體系，通過相似的原料可以快速實現(xiàn)苯并咪唑酮的合成[3c]。使用2-鹵代苯基脲(溴代或碘代)為原料，以CuI為催化劑在微波的加熱下可高產(chǎn)率地完成反應(yīng)。多種官能團在這一條件下均具有很好的耐受性，包括脂肪基、芳香基、含氮雜環(huán)、含硫雜環(huán)、鹵原子、氰基、烷氧基和烷氧羰基。 馬大為的研究組通過串聯(lián)銅催化的烏爾曼型反應(yīng)和分子內(nèi)縮合，實現(xiàn)了一系列苯并咪唑酮的合成[3d]。原料2-鹵代芳香氨基甲酸酯實現(xiàn)了和多種脂肪族伯胺的偶聯(lián)，在后續(xù)的分子內(nèi)關(guān)環(huán)步驟后得到苯并咪唑酮產(chǎn)物。異喹啉酮環(huán)的構(gòu)建:付華的研究組報道了一個高效、溫和的銅催化的異喹啉酮的合成方法。以易得的2-鹵代苯甲酰胺(氯代、溴代、碘代)和酰基乙酸酯為原料，在CuI的催化下，無需配體、添加劑的參與，原料通過烏爾曼型的C-芳基化反應(yīng)、分子內(nèi)脫水反應(yīng)得到異喹啉酮類化合物。喹唑啉酮環(huán)的構(gòu)建:有報道以鄰鹵代苯甲酸、脒為原料，在銅催化下無需配體，室溫條件下實現(xiàn)了喹唑啉酮化合物的合成。
