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基本信息
- 項目名稱：
- 藥物中間體（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的合成與研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 奧拉西坦為吡拉西坦的類似物，可改善老年性癡呆和記憶障礙患者的記憶功能。（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是奧拉西坦和阿托伐他汀鈣的重要中間體，因此以低價、簡便、安全的生產(chǎn)工藝來合成（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯就格外重要了。我們以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，用硼氫化鈉為還原劑，分別從反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)濃度等四個方面進(jìn)行考察，最終得出實驗結(jié)論。
- 詳細(xì)介紹：
- 奧拉西坦為吡拉西坦的類似物，可改善老年性癡呆和記憶障礙患者的記憶功能。機(jī)理研究結(jié)果提示，本品可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加。奧拉西坦是具有獨(dú)特的多重作用機(jī)制的腦保護(hù)劑，治療腦損傷與改善腦功能同步進(jìn)行，建立自主生活能力，適用于腦損傷及腦損傷引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙的治療。 （R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯是奧拉西坦和阿托伐他汀鈣的重要中間體，因此以低價、簡便、安全的生產(chǎn)工藝來合成（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯就格外重要了。而現(xiàn)有的工業(yè)化生產(chǎn)（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的工藝是用氰化鈉與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到4-氯-3-羥基丁腈，而后與鹽酸乙醇溶液反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)品，此工藝中用到了劇毒氰化鈉、鹽酸乙醇溶液以及昂貴的鈀碳催化劑。 于是我們設(shè)計了如下試驗，以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，用硼氫化鈉為還原劑，分別從反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)濃度等四個方面進(jìn)行考察。最終在反應(yīng)條件為以乙醇為溶劑，在0℃下、10%的濃度、反應(yīng)2h時還原得到（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的收率最高，經(jīng)過精餾得到純度為98%以上的精制品?？偸章试?0%左右。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 研究的目的：摸索出成本低廉，操作簡單，環(huán)境友好適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成4-氯-3-羥基丁酸乙酯的合成方法。 本研究的基本思路： 以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，硼氫化鈉為還原劑，乙醇為溶劑來進(jìn)行還原反應(yīng)得到4-氯-3-羥基丁酸乙酯。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 1、以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，此原料價廉易得，比現(xiàn)有的工藝所用氰化鈉容易購得，且沒有毒性。 2、硼氫化鈉為還原劑反應(yīng)條件溫和，容易控制。 3、乙醇為溶劑價格便宜，且無毒，回收率高。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 奧拉西坦是一種作用于腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)膽堿能的益智藥。國內(nèi)自1998年上市以來得到了廣泛的應(yīng)用，目前有膠囊劑、注射劑等品種。作為新上市的藥品，奧拉西坦原料藥合成路線眾多，其收率與質(zhì)量也各不一樣。常用4-氯-3-羥基丁酸乙酯來合成。奧拉西坦每年有40億的制劑銷售額，可見其用量之大。所以研究4-氯-3-羥基丁酸乙酯的低廉實用合成方法也就愈加顯得迫在眉睫。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 我們以4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，硼氫化鈉為還原劑，并考察了分別從反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、反應(yīng)濃度等四個方面。最終得出最佳反應(yīng)條件為以乙醇為溶劑，在0℃下、10%的濃度、反應(yīng)2h，還原得到（R，S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的收率最高，經(jīng)過精餾得到純度為98%以上的精制品?？偸章试?0%左右。
獲獎情況
- 無
鑒定結(jié)果
- 申報者學(xué)習(xí)勤奮，具有較強(qiáng)的動手能力和獨(dú)立思考問題能力，具有良好的協(xié)作能力，所申報情況屬實，同意申報。
參考文獻(xiàn)
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同類課題研究水平概述
- 目前國內(nèi)生產(chǎn)（R,S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的合成方法為用氰化鈉和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到（R,S）-4-氯-3-羥基丁腈，而后在鹽酸乙醇溶液中醇解后得到（R,S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯。此方法用到了劇毒氰化鈉，對環(huán)境不友好，容易發(fā)生中毒事故。 國外亦有用硼氫化鈉，在四氫呋喃中還原4-氯-乙酰乙酸乙酯得到產(chǎn)品（R,S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的，但此方法用到了價格較高的四氫呋喃，是生產(chǎn)的成本大大提高，且四氫呋喃的沸點較低易揮發(fā)，損失嚴(yán)重，所以也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 現(xiàn)還有以水為溶劑，以氫氣為還原劑來還原4-氯-乙酰乙酸乙酯來合成（R,S）-4-氯-3-羥基丁酸乙酯的，但此方法需要高壓，對設(shè)備要求苛刻，危險性增大，成本也隨之增大。
