基本信息
- 項目名稱：
- MDM2 E3連接酶抑制劑的設計、合成及活性研究
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 以p53-MDM2及泛素-蛋白酶體通路為抗腫瘤藥物研究的新穎靶點，通過文獻查閱選定先導化合物進行結構優(yōu)化改造，并開展生物學實驗評價化合物活性。有望獲得課用于進一步藥物研發(fā)的新先導分子，并未抗腫瘤藥物的研究提供新策略。
- 詳細介紹：
- 近年研究發(fā)現(xiàn)，p53基因是與人類腫瘤相關性較高的抑癌基因之一，有維持基因組穩(wěn)定、抑制或阻止細胞轉化的功能，從而抑制腫瘤的發(fā)生。人體中，大約50%的腫瘤細胞含有變異的p53基因或缺失p53基因，在這些腫瘤細胞中，可能導致治療的失敗。在余下的50%的人類癌癥中，p53保持了野生形態(tài)，但是它的活性卻被細胞自身的多種阻斷途徑所抑制，從而阻礙其抑癌作用的發(fā)揮。在多種阻斷途徑中，MDM2是主要的調節(jié)因子，通過與p53形成一個自動調節(jié)負反饋環(huán)，從而阻p53通路：當p53多肽在細胞內含量水平增高時，可誘導激活增高MDM2基因的轉錄水平，MDM2基因的表達產物MDM2蛋白能與p53基因轉錄激活區(qū)進行專一性結合，從而抑制p53基因的轉錄；同時，p53多肽與MDM2蛋白結合形成p53-MDM2復合物，當p53-MDM2復合物被轉運出細胞核后，MDM2蛋白又作為泛素連接酶將p53多肽泛素化，p53多肽很快被胞漿中的蛋白酶所降解。p53和MDM2形成的負反饋回路調節(jié)細胞內的MDM2／p53比率保持恒定，以保證細胞正常生長。 通過抑制含有野生型p53基因的腫瘤細胞中MDM2對p53的負調節(jié)，從而激活p53通路，誘導細胞凋亡或進行DNA修復，達到治療腫瘤的目的。P53-MDM2調節(jié)通路也成為近年來腫瘤治療相關研究的一個熱點，主要存在以下研究策略： 首先，利用小分子抑制劑競爭性阻斷p53與MDM2的結合作用，從而釋放具有腫瘤生長抑制作用的p53分子，可達到調控腫瘤細胞生長的作用。其次，抑制MDM2泛素-蛋白酶體途徑中的泛素連接酶活性也能使體內p53的水平提高。泛素-蛋白酶體途徑（UPS）是細胞內重要的非溶酶體蛋白降解途徑，調節(jié)細胞增長、分化以及信號轉導等過程。研究發(fā)現(xiàn)MDM2蛋白充當著p53多肽降解過程中的泛素連接酶（E3），即與E2共同作用，把泛素小分子標記到p53之上，使p53被蛋白酶體捕獲而降解。因此，抑制MDM2的E3連接酶活性，使p53不被降解，這也可作為腫瘤治療的一種方式。 目前p53-MDM2之間的相互作用已成為抗腫瘤藥物的作用靶點之一，即通過上述的第1條策略提高并穩(wěn)定p53在體內的水平。我們課題組在這個方向的研究已經取得一定的成績，設計并合成了3類p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑。隨著對p53和MDM2之間相互作用機制研究的不斷加深，抑制p53多肽的泛素化途徑也逐漸成為一個較新穎的研究通路而引起關注。為了更全面的研究p53與MDM2之間的相互作用，我們也開始將抑制MDM2作為E3連接酶的活性作為一個新的研究方向。 研究人員通過計算機高通量篩選的方法，從含有10000個化合物的化合物庫中篩選出約40個對MDM2泛素連接酶活性具有潛在抑制活性的小分子化合物；經過體外測試，得到4個可以顯著抑制MDM2對p53泛素化作用的化合物，但該類化合物如HLI98C，HLI98D，HLI98E等由于水溶性較差，限制其進一步的開發(fā)，因此開展了結構優(yōu)化工作。2008年，Jirouta Kitagaki等得到化合物HLI373，不僅活性高，且水溶性也有大幅改善。綜上所述，基于HLI系列化合物的較高活性和潛在的改造空間，我們以HLI系列化合物為先導化合物，經合理藥物設計進行結構優(yōu)化，以期獲得具可成藥性的化合物實體。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- p53基因有維持基因組穩(wěn)定、抑制或阻止細胞轉化的功能，從而抑制腫瘤的發(fā)生。但其活性卻被細胞自身的多種途徑所抑制。其中MDM2經過一個自動負調節(jié)反饋環(huán)調節(jié)p53基因。近年研究發(fā)現(xiàn)，抑制MDM2泛素連接酶的活性以激活腫瘤細胞內的p53基因可以作為腫瘤治療的潛在方式。本項目研究主要以HLI系列化合物為先導化合物進行結構的優(yōu)化改造，爭取獲得具有可成藥性的化合物實體。
科學性、先進性及獨特之處
- p53-MDM2調節(jié)通路是近年來腫瘤相關研究的一個熱點，目前p53-MDM2之間的相互作用已經成為抗腫瘤藥物的作用靶點之一。隨著它們之間相互作用機制研究的不斷加深，抑制p53多肽泛素化途徑也逐漸成為一個較新穎的研究通路而引起關注。在前期研究的基礎上，我們也開始將抑制MDM2 E3連接酶活性作為一個新穎的研究方向。通過查閱文獻，選定先導化合物，運用合理藥物設計進行結構優(yōu)化和改造。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 新型MDM2 E3連接酶抑制劑以p53-MDM2和泛素-蛋白酶體通路為靶點，是一條較新穎的腫瘤治療途徑，各方面的研究方法都還屬于摸索階段，且因為整個泛素-蛋白酶體途徑的機制至今仍沒有明確的定論。盡管有諸多的不確定性，但是可以預計到，作用于泛素-蛋白酶體途徑的抑制劑相較于其他的腫瘤治療藥物的毒性較小，活性好，且酶作用有專一性，所以這是一條較有前景的研究方向，可為腫瘤治療藥物的研發(fā)提供了新的策略。
學術論文摘要
- The p53 tumor suppressor protein is regulated by HDM2, which serves as a ubiquitin ligase (E3)for p53 degradation. We have identified a family of small molecules (HLI98) that inhibits HDM2’s E3 activity. These compounds show some specificity for HDM2 in vitroIn cells, the compounds allow the stabilization of p53 and HDM2 and activation of p53-dependent transcription and apoptosis, although other p53-independent toxicity was also observed.
獲獎情況
- 2010年長三角藥化會議發(fā)表論文摘要
鑒定結果
- 該作品設計思想新穎科學，技術路線和方案合理可行，前期工作有較好基礎，預計通過項目實施，能發(fā)現(xiàn)新的先導分子，并有效地培養(yǎng)學生的科研能力。
參考文獻
- [1] Discovery Oncology, Roche Research Center, Hoffmann-La Roche Inc., TRENDS in Molecular Medicine ,2006, 13, 23 - 31. [2] Chun-Qi Hu , Yong-Zhou Hu, Current Medicinal Chemistry, 2008, 15, 1720-1730. [3] Philippe Guédat, Frédéric Colland, BMC Biochemistry, 2007, 8(Suppl 1):S14. [4] Yili Yang et al, CANCER CELL. 2005, 7, 547-559. [5] Jennifer M. Wilson et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 77-86. [6] Jirouta Kitagaki et al, Mol Cancer Ther, 2008, 7(8), 2445-2454. [7] Zhihong Lai et al , PANS.2002, 99, 14734-14739. [8] Pamela Crepaldi et al , Bioorganic & Medicinal Chemistry,2009, 17, 4612-4621.
同類課題研究水平概述
- P53-MDM2調節(jié)通路是近年來腫瘤治療相關研究的一個熱點。目前p53-MDM2之間的相互作用已成為抗腫瘤藥物的作用靶點之一，即通過上述的第1條策略提高并穩(wěn)定p53在體內的水平。我們課題組在這個方向的研究已經取得一定的成績，設計并合成了3類p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑。隨著對p53和MDM2之間相互作用機制研究的不斷加深，抑制p53多肽的泛素化途徑也逐漸成為一個較新穎的研究通路而引起關注。為了更全面的研究p53與MDM2之間的相互作用，我們也開始將抑制MDM2作為E3連接酶的活性作為一個新的研究方向。 國外研究MDM2 E3 連接酶抑制劑的開發(fā)與研究工作還處在相對初步及探索階段，但其光明的抗癌治療前景使得科學家們不斷探索MDM2 E3 連接酶發(fā)揮泛素化作用的關鍵部位以及設計有效的小分子抑制劑阻斷癌蛋白MDM2的作用。目前文獻中提到的小分子化合物還處在臨床前研究階段，所以設計和合成更為有效地小分子抑制劑尤為迫切。
