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基本信息

項(xiàng)目名稱(chēng)：
MDM2 E3連接酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及活性研究
小類(lèi)：
生命科學(xué)
簡(jiǎn)介：
以p53-MDM2及泛素-蛋白酶體通路為抗腫瘤藥物研究的新穎靶點(diǎn)，通過(guò)文獻(xiàn)查閱選定先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，并開(kāi)展生物學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)化合物活性。有望獲得課用于進(jìn)一步藥物研發(fā)的新先導(dǎo)分子，并未抗腫瘤藥物的研究提供新策略。
詳細(xì)介紹：
近年研究發(fā)現(xiàn)，p53基因是與人類(lèi)腫瘤相關(guān)性較高的抑癌基因之一，有維持基因組穩(wěn)定、抑制或阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)化的功能，從而抑制腫瘤的發(fā)生。人體中，大約50%的腫瘤細(xì)胞含有變異的p53基因或缺失p53基因，在這些腫瘤細(xì)胞中，可能導(dǎo)致治療的失敗。在余下的50%的人類(lèi)癌癥中，p53保持了野生形態(tài)，但是它的活性卻被細(xì)胞自身的多種阻斷途徑所抑制，從而阻礙其抑癌作用的發(fā)揮。在多種阻斷途徑中，MDM2是主要的調(diào)節(jié)因子，通過(guò)與p53形成一個(gè)自動(dòng)調(diào)節(jié)負(fù)反饋環(huán)，從而阻p53通路：當(dāng)p53多肽在細(xì)胞內(nèi)含量水平增高時(shí)，可誘導(dǎo)激活增高M(jìn)DM2基因的轉(zhuǎn)錄水平，MDM2基因的表達(dá)產(chǎn)物MDM2蛋白能與p53基因轉(zhuǎn)錄激活區(qū)進(jìn)行專(zhuān)一性結(jié)合，從而抑制p53基因的轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，p53多肽與MDM2蛋白結(jié)合形成p53-MDM2復(fù)合物，當(dāng)p53-MDM2復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核后，MDM2蛋白又作為泛素連接酶將p53多肽泛素化，p53多肽很快被胞漿中的蛋白酶所降解。p53和MDM2形成的負(fù)反饋回路調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的MDM2／p53比率保持恒定，以保證細(xì)胞正常生長(zhǎng)。 通過(guò)抑制含有野生型p53基因的腫瘤細(xì)胞中MDM2對(duì)p53的負(fù)調(diào)節(jié)，從而激活p53通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或進(jìn)行DNA修復(fù)，達(dá)到治療腫瘤的目的。P53-MDM2調(diào)節(jié)通路也成為近年來(lái)腫瘤治療相關(guān)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，主要存在以下研究策略： 首先，利用小分子抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性阻斷p53與MDM2的結(jié)合作用，從而釋放具有腫瘤生長(zhǎng)抑制作用的p53分子，可達(dá)到調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。其次，抑制MDM2泛素-蛋白酶體途徑中的泛素連接酶活性也能使體內(nèi)p53的水平提高。泛素-蛋白酶體途徑（UPS）是細(xì)胞內(nèi)重要的非溶酶體蛋白降解途徑，調(diào)節(jié)細(xì)胞增長(zhǎng)、分化以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)MDM2蛋白充當(dāng)著p53多肽降解過(guò)程中的泛素連接酶（E3），即與E2共同作用，把泛素小分子標(biāo)記到p53之上，使p53被蛋白酶體捕獲而降解。因此，抑制MDM2的E3連接酶活性，使p53不被降解，這也可作為腫瘤治療的一種方式。 目前p53-MDM2之間的相互作用已成為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)之一，即通過(guò)上述的第1條策略提高并穩(wěn)定p53在體內(nèi)的水平。我們課題組在這個(gè)方向的研究已經(jīng)取得一定的成績(jī)，設(shè)計(jì)并合成了3類(lèi)p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑。隨著對(duì)p53和MDM2之間相互作用機(jī)制研究的不斷加深，抑制p53多肽的泛素化途徑也逐漸成為一個(gè)較新穎的研究通路而引起關(guān)注。為了更全面的研究p53與MDM2之間的相互作用，我們也開(kāi)始將抑制MDM2作為E3連接酶的活性作為一個(gè)新的研究方向。 研究人員通過(guò)計(jì)算機(jī)高通量篩選的方法，從含有10000個(gè)化合物的化合物庫(kù)中篩選出約40個(gè)對(duì)MDM2泛素連接酶活性具有潛在抑制活性的小分子化合物；經(jīng)過(guò)體外測(cè)試，得到4個(gè)可以顯著抑制MDM2對(duì)p53泛素化作用的化合物，但該類(lèi)化合物如HLI98C，HLI98D，HLI98E等由于水溶性較差，限制其進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)，因此開(kāi)展了結(jié)構(gòu)優(yōu)化工作。2008年，Jirouta Kitagaki等得到化合物HLI373，不僅活性高，且水溶性也有大幅改善。綜上所述，基于HLI系列化合物的較高活性和潛在的改造空間，我們以HLI系列化合物為先導(dǎo)化合物，經(jīng)合理藥物設(shè)計(jì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以期獲得具可成藥性的化合物實(shí)體。

作品專(zhuān)業(yè)信息

撰寫(xiě)目的和基本思路

p53基因有維持基因組穩(wěn)定、抑制或阻止細(xì)胞轉(zhuǎn)化的功能，從而抑制腫瘤的發(fā)生。但其活性卻被細(xì)胞自身的多種途徑所抑制。其中MDM2經(jīng)過(guò)一個(gè)自動(dòng)負(fù)調(diào)節(jié)反饋環(huán)調(diào)節(jié)p53基因。近年研究發(fā)現(xiàn)，抑制MDM2泛素連接酶的活性以激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)的p53基因可以作為腫瘤治療的潛在方式。本項(xiàng)目研究主要以HLI系列化合物為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化改造，爭(zhēng)取獲得具有可成藥性的化合物實(shí)體。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

p53-MDM2調(diào)節(jié)通路是近年來(lái)腫瘤相關(guān)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，目前p53-MDM2之間的相互作用已經(jīng)成為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)之一。隨著它們之間相互作用機(jī)制研究的不斷加深，抑制p53多肽泛素化途徑也逐漸成為一個(gè)較新穎的研究通路而引起關(guān)注。在前期研究的基礎(chǔ)上，我們也開(kāi)始將抑制MDM2 E3連接酶活性作為一個(gè)新穎的研究方向。通過(guò)查閱文獻(xiàn)，選定先導(dǎo)化合物，運(yùn)用合理藥物設(shè)計(jì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和改造。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

新型MDM2 E3連接酶抑制劑以p53-MDM2和泛素-蛋白酶體通路為靶點(diǎn)，是一條較新穎的腫瘤治療途徑，各方面的研究方法都還屬于摸索階段，且因?yàn)檎麄€(gè)泛素-蛋白酶體途徑的機(jī)制至今仍沒(méi)有明確的定論。盡管有諸多的不確定性，但是可以預(yù)計(jì)到，作用于泛素-蛋白酶體途徑的抑制劑相較于其他的腫瘤治療藥物的毒性較小，活性好，且酶作用有專(zhuān)一性，所以這是一條較有前景的研究方向，可為腫瘤治療藥物的研發(fā)提供了新的策略。

學(xué)術(shù)論文摘要

The p53 tumor suppressor protein is regulated by HDM2, which serves as a ubiquitin ligase (E3)for p53 degradation. We have identified a family of small molecules (HLI98) that inhibits HDM2’s E3 activity. These compounds show some specificity for HDM2 in vitroIn cells, the compounds allow the stabilization of p53 and HDM2 and activation of p53-dependent transcription and apoptosis, although other p53-independent toxicity was also observed.

獲獎(jiǎng)情況

2010年長(zhǎng)三角藥化會(huì)議發(fā)表論文摘要

鑒定結(jié)果

該作品設(shè)計(jì)思想新穎科學(xué)，技術(shù)路線和方案合理可行，前期工作有較好基礎(chǔ)，預(yù)計(jì)通過(guò)項(xiàng)目實(shí)施，能發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)分子，并有效地培養(yǎng)學(xué)生的科研能力。

參考文獻(xiàn)

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同類(lèi)課題研究水平概述

P53-MDM2調(diào)節(jié)通路是近年來(lái)腫瘤治療相關(guān)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。目前p53-MDM2之間的相互作用已成為抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)之一，即通過(guò)上述的第1條策略提高并穩(wěn)定p53在體內(nèi)的水平。我們課題組在這個(gè)方向的研究已經(jīng)取得一定的成績(jī)，設(shè)計(jì)并合成了3類(lèi)p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制劑。隨著對(duì)p53和MDM2之間相互作用機(jī)制研究的不斷加深，抑制p53多肽的泛素化途徑也逐漸成為一個(gè)較新穎的研究通路而引起關(guān)注。為了更全面的研究p53與MDM2之間的相互作用，我們也開(kāi)始將抑制MDM2作為E3連接酶的活性作為一個(gè)新的研究方向。 國(guó)外研究MDM2 E3 連接酶抑制劑的開(kāi)發(fā)與研究工作還處在相對(duì)初步及探索階段，但其光明的抗癌治療前景使得科學(xué)家們不斷探索MDM2 E3 連接酶發(fā)揮泛素化作用的關(guān)鍵部位以及設(shè)計(jì)有效的小分子抑制劑阻斷癌蛋白MDM2的作用。目前文獻(xiàn)中提到的小分子化合物還處在臨床前研究階段，所以設(shè)計(jì)和合成更為有效地小分子抑制劑尤為迫切。
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