基本信息
- 項目名稱：
- 糖皮質激素在時間藥理學中的應用研究
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 本課題通過糖皮質激素對大鼠短暫刺激，短期用藥，長期用藥三個子實驗來研究不同用藥時間及不同用藥時間長度來研究其對對大鼠生命節(jié)律和生理指標的作用差異，從而為臨床上糖皮質激素類藥物的使用提供新的思路。
- 詳細介紹：
- 很多藥物的作用與人們的生物節(jié)律有著極其密切的關系。同一種藥物同因給藥時間不同，對疾病的療效和對機體產生的毒副作用也有很大差異。這也正是時間藥理學的主要研究內容。運用時間藥理學知識制定合理的給藥方案，有助于提高藥物療效，降低不良反應。有關糖皮質激素類藥物的時間藥理學研究同樣越來越受到醫(yī)學界的廣泛關注。此外我們在前期實驗中發(fā)現(xiàn)糖皮質激素在早上8點分泌量最少，20點分泌量最多。這也為糖皮質激素用藥時間的選擇提供了依據(jù)。 為此本研究希望通過不同時間點和不同時間長度注射外源糖皮質激素比較不同用藥時間對大鼠生命節(jié)律和生理指標的作用差異。我們首先研究了生物鐘基因對糖皮質激素的快速應答機制，并在此基礎上分別通過短期用藥和長期用藥，研究藥物作用時間對生理節(jié)律的影響作用和對機體產生的毒副作用差異。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 首先研究了糖皮質激素短暫刺激引起生物鐘不同時間的應答，并在此基礎上分別通過短期和長期的外源性糖皮質激素刺激實驗，一方面在基因轉錄水平上研究藥物作用時間對心臟、肝臟和脂肪等外周組織生理節(jié)律的影響異同，另一方面在生理水平上研究藥物作用時間對相關脂質代謝系統(tǒng)和糖耐量的毒副作用差異.研究結果將從避免生物鐘紊亂和降低毒副作用的角度，為糖皮質激素類藥物的用藥時間選擇提供一定的理論依據(jù)。
科學性、先進性及獨特之處
- 該作品在已有研究的基礎上，進一步深入研究了糖皮質激素對大鼠外周生物鐘基因表達以及時相調控方面的作用，研究過程中應用了各種先進的儀器，研究結果真實可靠，具有一定的科學性和先進性。具體來說，該作品從時間藥理學的角度重點探討了不同時間外源性糖皮質激素刺激對大鼠外周生物節(jié)律和糖代謝的影響，并在此基礎上，從生物鐘的角度提出合理的用藥時間，以減輕因長期使用該類藥物而引起的副作用。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 研究結果將從避免生物鐘紊亂和降低毒副作用的角度，為糖皮質激素類藥物的用藥時間選擇提供一定的理論依據(jù)。
學術論文摘要
- 糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素，在調控機體內穩(wěn)態(tài)、物質代謝等方面發(fā)揮著重要的生理功能，并廣泛應用于臨床，但是長期使用該類藥物會引起一系列毒副作用。本實驗從生物鐘的角度探討了不同時間用藥對大鼠生理節(jié)律以及相關生理指標的不同影響。結果發(fā)現(xiàn)不同時間注射糖皮質激素類似物地塞米松能在較短時間內引起生物鐘以及糖代謝基因表達量的變化。連續(xù)注射7天之后都引起了生物鐘基因表達時相的改變，不同時間用藥引起生物鐘基因表達的峰值移動情況不同。長期（8周）的糖皮質激素注射會引起機體一系列相關生理指標的變化，如行為活動量降低，攝食量減少，體重減輕、葡萄糖不耐受等，但是不同時間注射影響不同。因此，糖皮質激素作為體內生物節(jié)律的重要調控因子，其在臨床上的應用需符合機體生理節(jié)律，以減輕其毒副作用。
獲獎情況
- 1.論文《生物鐘的轉錄后與翻譯后水平調控進展》發(fā)表在生命科學雜志； 2.實驗部分內容寫成論文入選2010年國家大學生創(chuàng)新性實驗計劃項目； 3.作品獲?！斑\河杯”課外科技競賽特等獎。
鑒定結果
- 發(fā)表相關學術論文。
參考文獻
- [1] 倪銀華，吳濤，王露，夏李群，張丹萍，傅正偉. 腎上腺糖皮質激素與生物鐘基因表達調控的相關研究進展，遺傳，2008，30（2）：135－141. [2] 倪銀華，吳濤，顧家黎，傅正偉. 食物信號鐘，中國生物化學與分子生物學報，2008，24（12）：1109－1117. [3] Wu T, Jin YX, Ni YH, Zhang DP, Kato H, Fu ZW. Effects of light cues on re-entrainment of the food-dominated peripheral clocks in mammals. Gene, 2008, 419(1-2):27－34. [4] Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L, Tronche F, Kellendonk C, Reichardt HM, Schutz G, Schibler U. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science, 2000, 289(5488):2344－2347. [5] Reddy AB, Maywood ES, Karp NA, King VM, Inoue Y, Gonzalez FJ, Lilley KS, Kyriacou CP, Hastings MH. Glucocorticoid signaling synchronizes the liver circadian transcriptome. Hepatology, 2007, 45(6):1478－88. [6] Robert Dallmann, Chadi Touma, Rupert Palme, Urs Albrecht, Stephan Steinlechner. Impaired daily glucocorticoid rhythm in Per1Brd mice. J Comp Physiol A, 2006, 192(7):769－775.
同類課題研究水平概述
- 節(jié)律性分泌的糖皮質激素在機體內還發(fā)揮著調控生理節(jié)律的重要作用。Le Minh等人研究發(fā)現(xiàn)，在缺少糖皮質激素的情況下，肝臟和腎臟等外周組織中生物鐘基因的表達時相移動速度明顯加快，并更加容易脫離母鐘SCN的控制，導致生物體內部產生相對時差。2006年，Segall等人研究發(fā)現(xiàn)糖皮質激素是大腦中多個區(qū)域內生物鐘核心基因Per2的節(jié)律性表達必不可少的條件。由此可見，糖皮質激素不僅能有效促進外周生物鐘與母鐘SCN的時間同步，而且具有調控機體內環(huán)境時間的重要功能。最近，Reddy等人在Hepatology上發(fā)表論文指出在生物鐘母鐘SCN破壞的條件下，只通過單一的注射糖皮質激素類似物地塞米松就足以誘導肝臟中60%的節(jié)律性表達基因恢復表達節(jié)律。而Kornmann等人在PLoS Bio上發(fā)表研究論文進一步指出糖皮質激素的節(jié)律信號能直接控制肝臟中相當一部分基因的節(jié)律表達獨立于肝臟生物鐘的控制。2009年，美國科學家So等人在PNAS上發(fā)表論文指出糖皮質激素除了通過其受體GR對糖代謝的相關基因表達具有直接調控作用外，還可以通過生物鐘核心基因Per2進行間接調控。通過糖皮質激素調控外周生物鐘時間來干預細胞增殖的過程也將在相關醫(yī)學領域發(fā)揮巨大的作用，例如肝臟切除的術后恢復，癌癥的治療等。因此，糖皮質激素一方面是體內生物鐘母鐘SCN的時間輸出信號，而另一方面能將母鐘SCN節(jié)律信號傳遞給子鐘（外周鐘）調控子鐘的時間，促進母鐘與子鐘時間同步，也就是各個子鐘的授時信號；而且它還能通過直接或間接地方式進一步調控下游的細胞增殖、物質代謝等重要生理功能的正常運轉。 此外，研究發(fā)現(xiàn)，運用時間藥理學知識制定合理的給藥方案，對提高藥物療效，降低不良反應和藥物用量具有很重要的臨床價值。而有關糖皮質激素類藥物的時間藥理學研究和臨床應用，同樣越來越受到醫(yī)學界的廣泛關注和重視。2008年，Xu等人報道了氫化潑尼松的藥物使用的時間和劑量依賴性，并稱用藥代動力學/藥效動力學的算法有助于探索該藥物的最佳用藥時間和方式。2010年日本科學家Takahashi等人最新報道，通過在大鼠實驗證明改變地塞米松的用藥時間能有效緩解其長期用藥之后減小骨密度的副作用。因此，對于糖皮質激素類藥物的使用進行時間藥理學研究的重要性和必要性已經不言而喻。
