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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 糖皮質(zhì)激素在時間藥理學(xué)中的應(yīng)用研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 本課題通過糖皮質(zhì)激素對大鼠短暫刺激，短期用藥，長期用藥三個子實(shí)驗(yàn)來研究不同用藥時間及不同用藥時間長度來研究其對對大鼠生命節(jié)律和生理指標(biāo)的作用差異，從而為臨床上糖皮質(zhì)激素類藥物的使用提供新的思路。
- 詳細(xì)介紹：
- 很多藥物的作用與人們的生物節(jié)律有著極其密切的關(guān)系。同一種藥物同因給藥時間不同，對疾病的療效和對機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用也有很大差異。這也正是時間藥理學(xué)的主要研究內(nèi)容。運(yùn)用時間藥理學(xué)知識制定合理的給藥方案，有助于提高藥物療效，降低不良反應(yīng)。有關(guān)糖皮質(zhì)激素類藥物的時間藥理學(xué)研究同樣越來越受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。此外我們在前期實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素在早上8點(diǎn)分泌量最少，20點(diǎn)分泌量最多。這也為糖皮質(zhì)激素用藥時間的選擇提供了依據(jù)。 為此本研究希望通過不同時間點(diǎn)和不同時間長度注射外源糖皮質(zhì)激素比較不同用藥時間對大鼠生命節(jié)律和生理指標(biāo)的作用差異。我們首先研究了生物鐘基因?qū)μ瞧べ|(zhì)激素的快速應(yīng)答機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上分別通過短期用藥和長期用藥，研究藥物作用時間對生理節(jié)律的影響作用和對機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用差異。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 首先研究了糖皮質(zhì)激素短暫刺激引起生物鐘不同時間的應(yīng)答，并在此基礎(chǔ)上分別通過短期和長期的外源性糖皮質(zhì)激素刺激實(shí)驗(yàn)，一方面在基因轉(zhuǎn)錄水平上研究藥物作用時間對心臟、肝臟和脂肪等外周組織生理節(jié)律的影響異同，另一方面在生理水平上研究藥物作用時間對相關(guān)脂質(zhì)代謝系統(tǒng)和糖耐量的毒副作用差異.研究結(jié)果將從避免生物鐘紊亂和降低毒副作用的角度，為糖皮質(zhì)激素類藥物的用藥時間選擇提供一定的理論依據(jù)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 該作品在已有研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步深入研究了糖皮質(zhì)激素對大鼠外周生物鐘基因表達(dá)以及時相調(diào)控方面的作用，研究過程中應(yīng)用了各種先進(jìn)的儀器，研究結(jié)果真實(shí)可靠，具有一定的科學(xué)性和先進(jìn)性。具體來說，該作品從時間藥理學(xué)的角度重點(diǎn)探討了不同時間外源性糖皮質(zhì)激素刺激對大鼠外周生物節(jié)律和糖代謝的影響，并在此基礎(chǔ)上，從生物鐘的角度提出合理的用藥時間，以減輕因長期使用該類藥物而引起的副作用。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 研究結(jié)果將從避免生物鐘紊亂和降低毒副作用的角度，為糖皮質(zhì)激素類藥物的用藥時間選擇提供一定的理論依據(jù)。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，在調(diào)控機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、物質(zhì)代謝等方面發(fā)揮著重要的生理功能，并廣泛應(yīng)用于臨床，但是長期使用該類藥物會引起一系列毒副作用。本實(shí)驗(yàn)從生物鐘的角度探討了不同時間用藥對大鼠生理節(jié)律以及相關(guān)生理指標(biāo)的不同影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同時間注射糖皮質(zhì)激素類似物地塞米松能在較短時間內(nèi)引起生物鐘以及糖代謝基因表達(dá)量的變化。連續(xù)注射7天之后都引起了生物鐘基因表達(dá)時相的改變，不同時間用藥引起生物鐘基因表達(dá)的峰值移動情況不同。長期（8周）的糖皮質(zhì)激素注射會引起機(jī)體一系列相關(guān)生理指標(biāo)的變化，如行為活動量降低，攝食量減少，體重減輕、葡萄糖不耐受等，但是不同時間注射影響不同。因此，糖皮質(zhì)激素作為體內(nèi)生物節(jié)律的重要調(diào)控因子，其在臨床上的應(yīng)用需符合機(jī)體生理節(jié)律，以減輕其毒副作用。
獲獎情況
- 1.論文《生物鐘的轉(zhuǎn)錄后與翻譯后水平調(diào)控進(jìn)展》發(fā)表在生命科學(xué)雜志； 2.實(shí)驗(yàn)部分內(nèi)容寫成論文入選2010年國家大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目； 3.作品獲?！斑\(yùn)河杯”課外科技競賽特等獎。
鑒定結(jié)果
- 發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文。
參考文獻(xiàn)
- [1] 倪銀華，吳濤，王露，夏李群，張丹萍，傅正偉. 腎上腺糖皮質(zhì)激素與生物鐘基因表達(dá)調(diào)控的相關(guān)研究進(jìn)展，遺傳，2008，30（2）：135－141. [2] 倪銀華，吳濤，顧家黎，傅正偉. 食物信號鐘，中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2008，24（12）：1109－1117. [3] Wu T, Jin YX, Ni YH, Zhang DP, Kato H, Fu ZW. Effects of light cues on re-entrainment of the food-dominated peripheral clocks in mammals. Gene, 2008, 419(1-2):27－34. [4] Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L, Tronche F, Kellendonk C, Reichardt HM, Schutz G, Schibler U. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science, 2000, 289(5488):2344－2347. [5] Reddy AB, Maywood ES, Karp NA, King VM, Inoue Y, Gonzalez FJ, Lilley KS, Kyriacou CP, Hastings MH. Glucocorticoid signaling synchronizes the liver circadian transcriptome. Hepatology, 2007, 45(6):1478－88. [6] Robert Dallmann, Chadi Touma, Rupert Palme, Urs Albrecht, Stephan Steinlechner. Impaired daily glucocorticoid rhythm in Per1Brd mice. J Comp Physiol A, 2006, 192(7):769－775.
同類課題研究水平概述
- 節(jié)律性分泌的糖皮質(zhì)激素在機(jī)體內(nèi)還發(fā)揮著調(diào)控生理節(jié)律的重要作用。Le Minh等人研究發(fā)現(xiàn)，在缺少糖皮質(zhì)激素的情況下，肝臟和腎臟等外周組織中生物鐘基因的表達(dá)時相移動速度明顯加快，并更加容易脫離母鐘SCN的控制，導(dǎo)致生物體內(nèi)部產(chǎn)生相對時差。2006年，Segall等人研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素是大腦中多個區(qū)域內(nèi)生物鐘核心基因Per2的節(jié)律性表達(dá)必不可少的條件。由此可見，糖皮質(zhì)激素不僅能有效促進(jìn)外周生物鐘與母鐘SCN的時間同步，而且具有調(diào)控機(jī)體內(nèi)環(huán)境時間的重要功能。最近，Reddy等人在Hepatology上發(fā)表論文指出在生物鐘母鐘SCN破壞的條件下，只通過單一的注射糖皮質(zhì)激素類似物地塞米松就足以誘導(dǎo)肝臟中60%的節(jié)律性表達(dá)基因恢復(fù)表達(dá)節(jié)律。而Kornmann等人在PLoS Bio上發(fā)表研究論文進(jìn)一步指出糖皮質(zhì)激素的節(jié)律信號能直接控制肝臟中相當(dāng)一部分基因的節(jié)律表達(dá)獨(dú)立于肝臟生物鐘的控制。2009年，美國科學(xué)家So等人在PNAS上發(fā)表論文指出糖皮質(zhì)激素除了通過其受體GR對糖代謝的相關(guān)基因表達(dá)具有直接調(diào)控作用外，還可以通過生物鐘核心基因Per2進(jìn)行間接調(diào)控。通過糖皮質(zhì)激素調(diào)控外周生物鐘時間來干預(yù)細(xì)胞增殖的過程也將在相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮巨大的作用，例如肝臟切除的術(shù)后恢復(fù)，癌癥的治療等。因此，糖皮質(zhì)激素一方面是體內(nèi)生物鐘母鐘SCN的時間輸出信號，而另一方面能將母鐘SCN節(jié)律信號傳遞給子鐘（外周鐘）調(diào)控子鐘的時間，促進(jìn)母鐘與子鐘時間同步，也就是各個子鐘的授時信號；而且它還能通過直接或間接地方式進(jìn)一步調(diào)控下游的細(xì)胞增殖、物質(zhì)代謝等重要生理功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。 此外，研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用時間藥理學(xué)知識制定合理的給藥方案，對提高藥物療效，降低不良反應(yīng)和藥物用量具有很重要的臨床價(jià)值。而有關(guān)糖皮質(zhì)激素類藥物的時間藥理學(xué)研究和臨床應(yīng)用，同樣越來越受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注和重視。2008年，Xu等人報(bào)道了氫化潑尼松的藥物使用的時間和劑量依賴性，并稱用藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)的算法有助于探索該藥物的最佳用藥時間和方式。2010年日本科學(xué)家Takahashi等人最新報(bào)道，通過在大鼠實(shí)驗(yàn)證明改變地塞米松的用藥時間能有效緩解其長期用藥之后減小骨密度的副作用。因此，對于糖皮質(zhì)激素類藥物的使用進(jìn)行時間藥理學(xué)研究的重要性和必要性已經(jīng)不言而喻。
