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基本信息

項目名稱:
具有新型結(jié)構(gòu)手性噁唑烷酮化合物設(shè)計、合成及抗菌活性篩選
小類:
生命科學(xué)
簡介:
噁唑烷酮類抗菌藥是一類新型化學(xué)全合成抗菌藥,具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用,開發(fā)具有抗菌譜廣、毒性低、藥效好的噁唑烷酮化合物成為當(dāng)前的研究重點。本項目采用鹵化鎂催化手性環(huán)氧化合物與芳基異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng)來制備手性噁唑烷酮化合物,并借助Click反應(yīng)進行噁唑烷酮化合物C-5位的結(jié)構(gòu)改造,合成系列具有新型結(jié)構(gòu)手性噁唑烷酮化合物,同時開展此類化合物的抗菌活性研究。
詳細介紹:
一、研究的主要依據(jù) 半個世紀(jì)前抗生素的發(fā)現(xiàn)開辟了醫(yī)療革命的新時代, 然而時至今日, 抗生素的療效似乎正逐漸失去往日的輝煌。因致病菌形成耐藥性, 使許多曾經(jīng)認為滅絕或控制了的傳染病死灰復(fù)燃。同時, 新的傳染性疾病不斷出現(xiàn)。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估計, 每天約有5萬人死于感染性疾病, 感染性疾病重新成為威脅人類健康與社會發(fā)展的主要問題。現(xiàn)已有95%以上的金葡菌對青霉素、氨芐青霉素和抗假單胞菌的青霉素類藥物產(chǎn)生耐藥性。耐甲氧西林的金葡菌、耐苯甲異口噁唑青霉素和糖肽類的葡萄球菌、耐萬古霉素的腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌和變綠鏈球菌等革蘭陽性菌耐藥程度的不斷提高和范圍的擴大, 已經(jīng)成為引起醫(yī)院內(nèi)感染的主要原因。金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌已成為世界范圍內(nèi)感染最多的細菌。因此,治療革蘭陽性菌引起的感染是臨床面臨的一個重大挑戰(zhàn),研究開發(fā)新產(chǎn)品成為當(dāng)務(wù)之急 近年來,許多制藥公司均在積極開發(fā)新型的抗菌藥物。噁唑烷酮類化合物作為新一代全合成抗菌劑,以利奈唑酮為代表,對由大多數(shù)革蘭陽性菌引起的感染具有較好的治療作用。該類藥物具有全新的結(jié)構(gòu)和獨特的作用機制,通過抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段發(fā)揮抗菌作用,且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥,因而日益受到醫(yī)藥界的廣泛關(guān)注。 20 世紀(jì)80 年代后期, 杜邦公司作為最早研究開發(fā)噁唑烷酮類化合物的制藥公司, 發(fā)現(xiàn)了具有潛在應(yīng)用價值的化合物DU P721 和DU P105, 它們對革蘭陽性菌包括MRSA 和革蘭陰性厭氧菌及結(jié)核分枝桿菌均有活性, 但由于在動物實驗中發(fā)現(xiàn)其毒性較大而放棄了對其進一步的開發(fā)。但這種抗菌藥物的全新結(jié)構(gòu)吸引了眾多制藥公司對該類化合物進行深入的研究, 并獲得成功。近十多年來,法瑪西亞?普強制藥公司研制開發(fā)了一系列具有噁唑烷酮化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物,以利奈唑胺(linezolid)和依哌唑胺(eperezolid,)為代表。2000年4月美國FDA批準(zhǔn)了利奈唑胺在美國上市,這是噁唑烷酮類藥物首次上市,也是35年來第一個上市的結(jié)構(gòu)全新的全合成抗菌藥,對由大多數(shù)革蘭氏陽性菌引起的感染具有較好的治療作用。除普強公司外,拜耳和阿斯利康等公司也在進行噁唑烷酮類化合物的研究與開發(fā)。阿斯利康公司的AZD2563的抗菌活性比利奈唑胺稍強,對部分菌種的活性等于或2倍于萬古霉素,具有很好的臨床應(yīng)用前景。 噁唑烷酮類藥物通過與細菌核糖體50S亞基結(jié)合, 干擾細菌蛋白質(zhì)合成, 產(chǎn)生抗菌活性。這一機制與現(xiàn)有抗菌藥物不同, 所以也并不存在交叉耐藥現(xiàn)象,從而備受關(guān)注?,F(xiàn)在全世界的藥物化學(xué)家們都在尋求更好的合成噁唑烷酮類化合物的方法,并希望通過某些結(jié)構(gòu)的修飾,從而發(fā)現(xiàn)更有效的新型噁唑烷酮類抗菌劑。 直至目前為止,已有多種噁唑烷酮的合成方法,根據(jù)起始原料的不同,文獻報道的方法有以下幾類: 1、取代苯胺法 因該反應(yīng)中碘正離子先和雙鍵加成,所形成的碳正離子進攻芐氧基中的氧原子,最后脫去芐基得到噁唑烷酮環(huán),因此所得到的噁唑烷酮是外消旋體,需要進行拆分,增加了反應(yīng)難度。 2、烷氧羰酰苯胺法 - 78℃的反應(yīng)雖然可在實驗室低溫反應(yīng)器中進行,但條件還是略苛刻。反應(yīng)原料的制備需要多步反應(yīng)。 3、與環(huán)氧化合物的環(huán)加成反應(yīng) 通過LiBr和Bu3PO催化的苯甲酰疊氮和環(huán)氧化合物的環(huán)加成反應(yīng)制備噁唑烷酮化合物。 由于噁唑烷酮類抗菌劑的發(fā)現(xiàn)時間并不長,還有很多領(lǐng)域有待進一步的研究,所以各國的藥物學(xué)家都在積極參與到噁唑烷酮類抗菌劑的研究當(dāng)中。本課題研究的側(cè)重點是,尋求合成噁唑烷酮類化合物的新方法,并希望通過某些結(jié)構(gòu)的修飾,從而發(fā)現(xiàn)更有效的新型噁唑烷酮類抗菌劑。 點擊化學(xué)(Click chemistry)是由化學(xué)家巴里?夏普萊斯在2001年引入的一個合成概念,主旨是通過小單元的拼接,來快速可靠地完成形形色色分子的化學(xué)合成。它尤其強調(diào)開辟以碳-雜原子鍵(C-X-C)合成為基礎(chǔ)的組合化學(xué)新方法,并借助這些反應(yīng)(點擊反應(yīng))來簡單高效地獲得分子多樣性。在藥物開發(fā)和分子生物學(xué)的諸多領(lǐng)域中,它已經(jīng)成為目前最為有用和吸引人的合成理念之一。 “點擊反應(yīng)”具有模塊化、應(yīng)用范圍寬、高產(chǎn)率和立體選擇性的優(yōu)點, 通常還具有較高的熱力學(xué)驅(qū)動力, 使反應(yīng)迅速, 并得到單一產(chǎn)物。 點擊反應(yīng)”一般具有下列的共同特征: (1) 許多反應(yīng)的組件是衍生于烯烴和炔烴,這些來自石油裂化的產(chǎn)物。從能量與機理的角度,碳-碳多重鍵成為點擊化學(xué)反應(yīng)的活性組件都是可行的。 (2) 絕大部分反應(yīng)涉及碳-雜原子(主要是氮,氧,硫)鍵的形成。這與近年來重視碳-碳鍵形成的有機化學(xué)方向不同。 (3) 點擊反應(yīng)是很強的放熱反應(yīng),這可以通過高能的反應(yīng)物或穩(wěn)定的產(chǎn)物來實現(xiàn)。 (4) 點擊反應(yīng)一般是融合過程(沒有副產(chǎn)物)或縮合過程(產(chǎn)生的副產(chǎn)物為水) (5) 很多點擊反應(yīng)不受水的負面影響,水的存在反而常常起到加速反應(yīng)的作用。因此不需要進行基團保護, 并且對環(huán)境友好。 近年來,點擊化學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中得到越來越多的應(yīng)用,從先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)及其構(gòu)效關(guān)系的研究到生物體系的標(biāo)記,如蛋白質(zhì)、細胞或整個組織。 由于疊氮化物和炔環(huán)加成反應(yīng)生成的產(chǎn)物具有N-雜環(huán)結(jié)構(gòu),與起標(biāo)靶作用的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)十分相似。Kappe等采用Biginelli 化合物二氫嘧啶酮(DHPMs) 為模板多組分點擊反應(yīng)快速合成了包含27個化合物的4 類6-(1 ,2 ,3-三唑-1-基)2二氫嘧啶酮庫。Eichler等利用點擊反應(yīng)生成1,2,3-三唑來形成組裝的縮氨酸的分子架。通過交叉組合多組分的炔和疊氮化縮氨酸反應(yīng)可以制得縮氨酸的組合化合物庫。Thorson 等使用疊氮化物和炔類化合物發(fā)生Huisgen1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng),生成含有50個可臨床使用的抗生素類似物——萬古霉素。抗細菌掃描顯示,許多萬古霉素衍生物都具有類似天然產(chǎn)物的性能。 目前,它已在化合物庫的合成,特別是藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化中顯示出重要的作用,受到人們的廣泛關(guān)注。進一步研究表明,點擊化學(xué)得到的特征結(jié)構(gòu)1,2,3-三氮唑環(huán)視為酰胺的等效體,此結(jié)構(gòu)既具有與酰胺鍵相似的拓撲結(jié)構(gòu)和電子效應(yīng),同時又具有很好的剛性結(jié)構(gòu)。與酰胺相比,三氮唑環(huán)系結(jié)構(gòu)在水解和氧化、還原條件下具有很好的穩(wěn)定性。 利用一些短的反應(yīng)序列,點擊化學(xué)可以在實驗室大量制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、新穎、并具有多樣性的化合物庫,如1,2-二取代乙烷衍生物庫、五元芳雜環(huán)化合物庫、1,2,3-三氮唑衍生物庫等。 Santoyo等利用以碳水化合物衍生的乙炔和疊氮化物,在Cu(I)催化下,微波輻射環(huán)加成,合成 了一系列多價的、以三氮唑相連的新糖共軛物。 Wong等在水溶液中由疊氮化合物與炔類化合物合成了HIV蛋白酶抑制劑的化合物庫。 本項目將在現(xiàn)有構(gòu)建手性噁唑烷酮母核結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過“點擊化學(xué)”合成具有新型結(jié)構(gòu)1,2,3-三氮唑手性噁唑烷酮化合物,以期發(fā)現(xiàn)具有潛在抗菌活性的先導(dǎo)物,并研究其相應(yīng)的構(gòu)效關(guān)系。 二、研究目標(biāo) 本項目采用鹵化鎂催化手性環(huán)氧化合物與芳基異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng)來制備手性噁唑烷酮化合物,并借助Click反應(yīng)進行噁唑烷酮化合物C-5位的結(jié)構(gòu)改造,合成系列具有新型結(jié)構(gòu)手性噁唑烷酮化合物,同時開展此類化合物的抗菌活性研究。 三、研究內(nèi)容 1)研究二碘化鎂催化的手性環(huán)氧化合物與芳基異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng),探討催化反應(yīng)機理,并用實驗方法進行驗證; 2)采用“一鍋法”原位點擊反應(yīng)對手性噁唑烷酮小分子進行結(jié)構(gòu)改造,開展抗菌活性測試工作; 3)研究手性噁唑烷酮化合物的抗菌活性構(gòu)效關(guān)系,并進行結(jié)構(gòu)上的進一步優(yōu)化與改造。 四、技術(shù)關(guān)鍵 1、芳基異氰酸酯和環(huán)氧化合物環(huán)加成反應(yīng)催化體系的選擇和反應(yīng)機理探討。 2、手性噁唑烷酮化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計和點擊合成,以及構(gòu)效關(guān)系研究。 五、創(chuàng)新之處 (1)建立了一種構(gòu)建手性噁唑烷酮母核的合成新方法 采用二碘化鎂催化手性環(huán)氧化合物與異氰酸酯的不對稱環(huán)加成反應(yīng)來制備手性噁唑烷酮類化合物,具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、原子利用率接近100%等優(yōu)點。(文獻制備噁唑烷酮類化合物以芳香胺作為原料,經(jīng)氨基甲酰化、-78 ?C在n-BuLi存在下與手性水合甘油酯縮合制得噁唑烷酮,需要嚴(yán)格的無水、無氧等苛刻反應(yīng)條件,而且原子利用率低。) (2)利用“點擊化學(xué)”快速、簡便、高效地構(gòu)建具有新型結(jié)構(gòu)手性噁唑烷酮化合物庫 利用“點擊化學(xué)”對MgI2催化手性環(huán)氧化合物與異氰酸酯環(huán)加成反應(yīng)得到的系列手性噁唑烷酮化合物進行結(jié)構(gòu)改造,建立具有新型結(jié)構(gòu)的手性噁唑烷酮化合物庫,進行抗菌活性篩選和構(gòu)效關(guān)系研究,為設(shè)計合成更高活性的此類藥物提供理論參考和結(jié)構(gòu)優(yōu)化思路。

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

利用二碘化鎂催化的芳基異氰酸酯和手性環(huán)氧化合物的環(huán)加成串聯(lián)反應(yīng),建立一種高原子經(jīng)濟性、高立體選擇性的手性噁唑烷酮化合物的合成新方法,制備系列噁唑烷酮類化合物。在此基礎(chǔ)上,借助Click反應(yīng)對手性噁唑烷酮類化合物進行結(jié)構(gòu)改造,構(gòu)建具有新型結(jié)構(gòu)的手性噁唑烷酮小分子化合物庫,研究其相應(yīng)的抗菌活性和構(gòu)效關(guān)系。

科學(xué)性、先進性及獨特之處

文獻制備噁唑烷酮化合物需要低溫、嚴(yán)格無水、無氧等苛刻反應(yīng)條件或使用含膦催化劑,原子利用率低,對環(huán)境不友好。本作品采用二碘化鎂在無溶劑條件下催化手性環(huán)氧化合物與異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng)來制備手性噁唑烷酮化合物,具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、原子利用率高等優(yōu)點。通過click 反應(yīng)進行結(jié)構(gòu)改造,合成16個具有新型結(jié)構(gòu)1,2,3-三氮唑手性噁唑烷酮化合物,為今后對該化合物的結(jié)構(gòu)改造和修飾提供研究支持。

應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義

建立一種手性噁唑烷酮化合物簡便、有效的合成新方法,期望能發(fā)現(xiàn)具有低毒、良好抗菌活性的新型手性噁唑烷酮先導(dǎo)物,這對噁唑烷酮抗菌藥的發(fā)展具有重要的現(xiàn)實意義和理論研究價值。

學(xué)術(shù)論文摘要

近年來,在世界范圍內(nèi)抗生素的廣泛應(yīng)用甚至濫用使細菌的耐藥性問題日益嚴(yán)重,已發(fā)展成為一個全球性的健康問題?;瘜W(xué)全合成抗菌藥物噁唑烷酮的誕生為臨床醫(yī)治耐藥菌感染性疾病增加了一條新的途徑?!包c擊化學(xué)”(Click Chemistry),是繼組合化學(xué)之后又一給傳統(tǒng)有機合成化學(xué)帶來重大革新的合成技術(shù),開創(chuàng)了快速、有效、高選擇性地制備各類新化合物的合成化學(xué)新領(lǐng)域。本項目利用MgI2催化的手性環(huán)氧化合物與芳基異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng)制備手性噁唑烷酮化合物,然后利用現(xiàn)場生成的Cu(I)在水相中催化鹵化物、疊氮化鈉、炔烴“一鍋法反應(yīng)”,方便、快捷、有效地合成結(jié)構(gòu)新型的含氟噁唑烷酮化合物。并開展其相應(yīng)的抗菌活性測試和構(gòu)效關(guān)系研究,為設(shè)計、合成更高活性的此類藥物提供理論參考和結(jié)構(gòu)優(yōu)化思路。課題的實施將豐富和發(fā)展有機合成新方法,為研制開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、作用機制獨特、安全性高以及抗菌譜廣的新型抗菌藥物奠定研究基礎(chǔ)。?

獲獎情況

該研究結(jié)果與2010年11月在《synthetic communication》雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文1篇。另有1篇論文被SCI期刊《Journal of Heterocyclic Chemistry》接收,正在出版中。

鑒定結(jié)果

該作品建立了一種具有新型結(jié)構(gòu)手性噁唑烷酮化合物簡便、有效的合成新方法,實驗設(shè)計合理、周密,技術(shù)方法先進,并得到較理想實驗效果,為設(shè)計、合成更高活性的此類抗菌藥物提供理論參考和結(jié)構(gòu)優(yōu)化思路。

參考文獻

Speranza等報道了季銨鹽催化異氰酸酯和環(huán)氧化合物的反應(yīng),需要高溫,副反應(yīng)較多,收率25%-92%。 Herweh等報道了使用LiBr/n-Bu3PO催化異氰酸酯和環(huán)氧化合物的反應(yīng),收率62-99%。 Shibata等報道了n-Bu3SnI-Ph3PO催化異氰酸酯和環(huán)氧化合物反應(yīng),當(dāng)環(huán)氧化合物的取代基較小時,收率較高(92%);當(dāng)取代基較大時,收率較低(58%)。 Fujiwara等報道n-Bu3SnI-Ph4SbI催化異氰酸酯和環(huán)氧化合物的反應(yīng),收率較低(65%)。 Qian等報道鑭系氯化物催化異氰酸酯和環(huán)氧化合物的反應(yīng)。當(dāng)環(huán)氧化合物的取代基為CHCl2、Ph時,反應(yīng)收率92-99%,當(dāng)取代基較長碳鏈烷烴時,收率很低(32%)。 技術(shù)文獻檢索目錄: 1.Speranza, G. P.; Peppel, W. J. J. Org. Chem., 1958, 23: 1922-1924. 2.Herweh, J. E.; Kauffman, W. J. Tetrahedron Lett., 1971, 12: 809-812. 3.Herwe, J. E. J. Org. Chem., 1968, 33: 4029-4033. 4.Shibata, I.; Baba, A.; Iwasak, H. J.Org.Chem.,1986,51: 2177-2184. 5.Fujiwara, M.; Baba, A.; Tomohisa, Y. Chem. Lett., 1986, 15: 1963-1966. 6.(a) Qian, C. T.; Zhu, D. M. Synlett., 1994, 129-130.

同類課題研究水平概述

噁唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺和氟喹諾酮藥物之后的一類新型化學(xué)全合成抗菌藥,具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用,為臨床醫(yī)治耐藥菌感染性疾病增加了一條新的途徑。這種抗菌藥物的全新結(jié)構(gòu)吸引了眾多制藥公司對該類化合物進行深入的研究, 并獲得成功。近十多年來,法瑪西亞?普強制藥公司研制開發(fā)了一系列具有噁唑烷酮化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物,以利奈唑酮(linezolid)和依哌唑酮(eperezolid)為代表。2000年4月美國FDA批準(zhǔn)了利奈唑酮在美國上市,這是噁唑烷酮類藥物首次上市,也是35年來第一個上市的結(jié)構(gòu)全新的全合成抗菌藥,對由大多數(shù)革蘭氏陽性菌引起的感染具有較好的治療作用。阿斯利康公司的AZD2563的抗菌活性比利奈唑酮稍強,對部分菌種的活性等于或2倍于萬古霉素,具有很好的臨床應(yīng)用前景。這類藥物作用于蛋白質(zhì)合成的早期階段,直接與50S核糖體亞單位結(jié)合,阻止70S起始復(fù)合物的形成,產(chǎn)生抗菌活性,這是一種全新的作用機制。這一機制與現(xiàn)有抗菌藥物不同, 所以也并不存在交叉耐藥現(xiàn)象,從而備受關(guān)注。 文獻報道噁唑烷酮化合物的合成方法主要有以下幾種: 1、取代苯胺法 該反應(yīng)中碘正離子先和雙鍵加成,所形成的碳正離子進攻芐氧基中的氧原子,最后脫去芐基得到噁唑烷酮環(huán),因此所得到的噁唑烷酮是外消旋體,需要進行拆分增加了反應(yīng)難度。 2、烷氧羰酰苯胺法 以芳香胺作為原料,經(jīng)氨基甲?;?、-78C在n-BuLi存在下與手性水合甘油酯縮合制得噁唑烷酮,反應(yīng)條件苛刻,反應(yīng)原料的制備需要多步反應(yīng),不利于工業(yè)化生產(chǎn)。 3、 取代苯甲酰疊氮法 該反應(yīng)中苯甲酰疊氮在加熱時發(fā)生Curtius重排生成異氰酸酯,然后在LiBr-Bu3PO的作用下環(huán)合得到噁唑烷酮化合物。但是存在反應(yīng)收率低的缺點,而且用到了Bu3PO試劑,環(huán)境污染嚴(yán)重,不宜于工業(yè)化實施。 因此尋找一種高效、簡潔的噁唑烷酮類化合物的合成新方法,將具有非常重要的研究意義和實際應(yīng)用價值。通過二碘化鎂催化手性環(huán)氧化合物與芳基異氰酸酯的環(huán)加成反應(yīng),簡便有效地制備手性噁唑烷酮化合物。通過“一鍋法”Click反應(yīng)制備具有新型結(jié)構(gòu)1,2,3-三氮唑手性噁唑烷酮化合物,并開展相應(yīng)的抗菌活性研究,為該類抗菌藥物先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)建立研究基礎(chǔ)。
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