基本信息
- 項目名稱：
- GAP-43在I型糖尿病早期大鼠邊緣系統(tǒng)的表達及意義
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 觀察鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠早期邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側丘腦、下丘腦和杏仁體中GAP-43的變化，探討GAP-43在糖尿病腦病發(fā)病中的重要作用。探討大鼠在糖尿病早期是否已經出現(xiàn)了邊緣系統(tǒng)神經元損傷。
- 詳細介紹：
- 實驗觀察到：I 型糖尿病SD大鼠于建模4周后，即糖尿病發(fā)病早期，大鼠邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側丘腦、下丘腦、杏仁體中的神經元已經出現(xiàn)了形態(tài)學改變,且GAP-43染色陽性反應明顯增強（P＜0.05），表達的陽性顆粒面積也顯著增加（P＜0.05）。 提示糖代謝紊亂可促使許多生化反應異常，誘導基因表達的改變，產生異常的細胞傳導信號，從而造成細胞形態(tài)的改變，同時在早期就已經破壞了神經元 Ca2+ 的穩(wěn)態(tài)，使線粒體內的細胞色素C、凋亡誘導因子等底物蛋白進入胞質，激活蛋白水解酶caspases，導致神經元DNA斷裂和細胞凋亡，其中caspases-3還可激活p38MAPK信號通路，導致腦細胞凋亡，最終引起患者認知功能出現(xiàn)障礙。這可能是糖尿病早期神經元損傷最直接的影響機制。
作品圖片
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 糖尿病導致的長期高血糖狀態(tài)可以引起慢性進行性的糖尿病腦病。大多數(shù)研究都傾向于糖尿病腦病的主要誘因是腦部血管病變。但是動物模型顯示：糖尿病大鼠在建模5個月后才會出現(xiàn)腦病微血管病變。那么在建模成功至5個月之間，是否已經通過某些機制發(fā)生了與腦部微血管病變無關的神經組織損傷，目前報道較少。我們認為糖代謝紊亂邊緣系統(tǒng)的損傷應該是糖尿病腦病的重要發(fā)病因素之一，并且損傷發(fā)生于微血管病變之前的糖尿病早期。
科學性、先進性及獨特之處
- 實驗觀察到：I 型糖尿病SD大鼠于建模4周后，即糖尿病發(fā)病早期，大鼠邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側丘腦、下丘腦、杏仁體中的神經元已經出現(xiàn)了形態(tài)學改變,且GAP-43染色陽性反應明顯增強（P＜0.05），表達的陽性顆粒面積也顯著增加（P＜0.05）。提示糖尿病早期已經出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的損傷。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 糖尿病已成為危害人類健康的一種重要的慢性進行性疾病.在早期糖尿病的研究與治療中，在發(fā)生腦部微血管病變前，我們就應該密切關注糖代謝紊亂狀態(tài)下腦部神經組織的各種早期改變，提前重視它對中樞神經系統(tǒng)造成的損害，防止進一步遷延惡化為糖尿病腦病，積極做到早預防、早治療。
學術論文摘要
- 摘 要 目的：觀察鏈脲佐菌素(Streptozotocin, STZ) 誘導的糖尿病大鼠早期邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側丘腦、下丘腦和杏仁體中生長相關蛋白（growth-associated protein, GAP-43）的變化，探討GAP-43在糖尿病腦病發(fā)病中的重要作用。方法：SD雄性大鼠 20只隨機分為正常組及糖尿病組，用 STZ復制糖尿病動物模型，飼養(yǎng) 5 d后測血糖，4 w后進行灌注固定，應用免疫組織化學方法觀察糖尿病組和正常組大鼠的扣帶回、背側丘腦、下丘腦和杏仁體GAP-43的表達情況。結果：糖尿病組大鼠邊緣系統(tǒng)的扣帶回、背側丘腦、下丘腦和杏仁體的GAP-43表達增高。結論：糖尿病大鼠早期邊緣系統(tǒng)GAP-43表達增加，反映了神經組織對機體糖代謝紊亂的適應性改變過程，提示在糖尿病的早期已經發(fā)生了神經組織的改變。
獲獎情況
- 已投稿至《神經解剖學雜志》
鑒定結果
- 結果符合預期假設，結果真實有效
參考文獻
- [1] Duarte JM, Oliveira CR, Ambrosio AF, et al. Modification of adenosine A1 and A2A receptor density in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Neurochem Int. 2006;48(2):144-150. [2] 劉玲，陳燕惠，陳達光. 神經生長相關蛋白在腦損傷修復中的作用[J]. 中國病理生 理雜志.2004；20（9）：1739-1742 [3] Mosevitsky M I. Nerve Ending “Signal” proteins GAP- 43, MARCKS, and BASP1 [J]. Int Rev Cytol, 2005,24(5):245 [4] Dijk F, Bergen AA, Kamphuis W. GAP-43 expression is upregulated in retinal ganglion cells after ischemia/reperfusion-induced damage[J]. Exp Eye Res. 2007; 84(5):858-867. [5] Reece EA, Ji I, Wu YK et al. Characterization of differential gene expression profiles in diabetic embryopathy using DNA microarray analysis[J]. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195 (4):1075-1080. [6] RAMAKR ISHNAN R, KEMPURAJ D, PRABHAKARAN K, et al. A short-term diabetes induced changes of catecholamines and p382MAPK in discrete areas of rat brain[J]. Life Sci, 2005, 77(15) : 1825 - 1835.
同類課題研究水平概述
- 糖尿病及其并發(fā)癥在許多國家已成為致死、致殘的主要原因之一，隨著全世界糖尿病患病率的迅速上升，并有擴大化和年輕化的趨勢，糖尿病已成為一個日益嚴重的問題。糖尿病除了會引起心、腎、眼等器官的損害外，還會引起周圍神經系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)一系列結構改變和功能損害的并發(fā)癥，臨床上以認知功能障礙為特點，主要表現(xiàn)為學習記憶能力減退、空間時間定向困難，重者可發(fā)展為癡呆。 I型糖尿病患者的認知功能中受損最嚴重的是概念性推理能力、信息處理速度和獲取新知識的能力，在需要視覺和運動效率及軀體感覺分辨力參與的測試中此類患者表現(xiàn)不佳。研究發(fā)現(xiàn)人出生后1周GAP-43表達達到最高峰，之后隨著年齡的增加逐步下降，成年時大部分腦區(qū)的表達水平很低，但在邊緣系統(tǒng)和聯(lián)絡區(qū)卻仍然有豐富表達，損傷時損傷部周圍的神經元可以通過側枝發(fā)芽和反應性軸突再生進行功能代償，這些區(qū)域GAP-43水平再次升高，且隨著損傷修復時間的增加逐步回落。GAP-43的磷酸化程度與長時程增強的表達成正相關，它的過表達將明顯增強轉基因鼠的長時程電位和學習能力，因LTP與記憶及突觸可塑性有關，故表明GAP-43與學習、記憶、認知的調節(jié)有關。同時從人類行為神經病學研究得知:在聯(lián)絡水平較高的區(qū)域GAP-43也高水平表達。 GAP-43是一種分子量為 43kDa的膜相關蛋白，主要分布于軸突生長錐以及突觸前膜。它是一種軸突出芽和突觸再生的標志性蛋白，又是一種能與鈣調蛋白（CaM）結合的磷酸化蛋白，具有調節(jié)鈣緩沖和鈣調蛋白效力的功能。一般在神經元內 Ca2+ 濃度較低，GAP-43與CaM緊密結合,并將CaM隔離于膜區(qū)域，當神經元受到外界刺激時引起Ca2+ 內流。雖然Ca2+內流可以促進神經元的興奮和遞質的釋放，但是在機體高血糖的持續(xù)作用下，鈣通道興奮性和 Ca2+-Mg2+-ATP 酶活性異常，導致 Ca2+ 過度內流[，細胞中過量的 Ca2+ 誘導GAP-43 與 CaM 解離，隨即GAP-43磷酸化。活化的GAP-43 與細胞骨架成分相互作用，為神經元軸突的修復和再生提供了營養(yǎng)支持，軸突內的GAP-43含量可增加20～100倍,待建立起完整的突觸聯(lián)系后，GAP-43去磷酸化并與CaM重新結合，GAP-43水平才急劇下降，從而形成一個反饋環(huán)，所以在發(fā)育成熟的中樞神經系統(tǒng)中，GAP-43的表達可作為評估軸突損傷和再生反應的一個可靠指標。
