基本信息
- 項目名稱：
- 新型蒽環(huán)類化合物SZ-685C抗腫瘤耐藥性作用機理新探索
- 小類：
- 生命科學
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 目前臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞對治療惡性腫瘤的一線用藥蒽環(huán)類化合物的耐藥性已成為影響此類藥物療效的瓶頸。本研究的目的在于探索新型蒽環(huán)類化合物SZ-685C的抗腫瘤細胞耐藥性的功能，并揭示其作用新機理。
- 詳細介紹：
- 目前臨床研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞對治療惡性腫瘤的一線用藥蒽環(huán)類化合物的的耐藥性已成為影響此類藥物療效的瓶頸。本研究的目的在于探索新型蒽環(huán)類化合物SZ-685C的抗腫瘤細胞耐藥性的功能，并揭示其作用新機理。 本課題在研究證明了SZ-685C對腫瘤細胞的生長具有抑制作用的基礎上，應用四甲基二氮唑藍（MTT）比色法證明了SZ-685C能濃度依賴性抑制人阿霉素耐藥腫瘤細胞株（包括人乳腺癌阿霉素耐藥株細胞株MCF-7/ADR、人慢性髓性白血病阿霉素耐藥細胞株K562/ADR、人急性髓性白血病阿霉素耐藥細胞株HL-60/ADR）的生長。應用脫氧核糖核酸末端轉(zhuǎn)移酶介導的缺口末端標記法(TUNEL)及Western-blotting技術證明了SZ-685C能有效誘導MCF-7/ADR細胞的凋亡。 同時，應用Western-blotting技術證明了SZ-685C能顯著抑制耐藥細胞株的AKT及其下游的FOXO3a磷酸化水平，相應的促使其下游的促凋亡蛋白Bim表達顯著增高，從而可有效誘導阿霉素耐藥腫瘤細胞的凋亡。 本研究的創(chuàng)新性在于：首次發(fā)現(xiàn)新型蒽環(huán)類化合物SZ-685C具有抗腫瘤耐藥性的作用，并初步闡明其可能機制：SZ-685C與其他蒽環(huán)類化合物不同，能夠顯著下調(diào)耐藥腫瘤細胞Akt的磷酸化水平，抑制Akt/FoxO信號轉(zhuǎn)導通路，從而誘發(fā)耐藥株腫瘤細胞的凋亡。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本課題應用MTT比色法證明了SZ-685C能濃度依賴性抑制人阿霉素耐藥腫瘤細胞株的生長。應用TUNEL及Western-blotting技術證明了SZ-685C能有效誘導MCF-7/ADR細胞的凋亡。同時，應用Western-blotting技術證明了SZ-685C能顯著抑制耐藥細胞株的AKT及其下游的FOXO3a磷酸化水平，從而可有效誘導阿霉素耐藥腫瘤細胞的凋亡。
科學性、先進性及獨特之處
- 1.SZ-685C是一種新發(fā)現(xiàn)的蒽環(huán)類化合物，具有抗腫瘤活性，有廣闊的應用前景。 2.首次發(fā)現(xiàn)SZ-685C與其他蒽環(huán)類化合物不同，能夠顯著下調(diào)Akt的磷酸化水平。 3.首次發(fā)現(xiàn)SZ-685C對腫瘤耐藥株的抑制作用，并初步闡明其可能機制。
應用價值和現(xiàn)實意義
- 1.SZ-685C是一種新發(fā)現(xiàn)的蒽環(huán)類化合物，具有抗腫瘤活性，有廣闊的應用前景。 2.首次發(fā)現(xiàn)SZ-685C與其他蒽環(huán)類化合物不同，能夠顯著下調(diào)Akt的磷酸化水平。 3.首次發(fā)現(xiàn)SZ-685C對腫瘤耐藥株的抑制作用，并初步闡明其可能機制。
學術論文摘要
- 眾所周知，蒽環(huán)類化合物是抗腫瘤的一線用藥。但是，近年的臨床應用和科學研究顯示，部分腫瘤細胞出現(xiàn)了對蒽環(huán)類的耐藥性?？赡艿哪退帣C制除了大家已經(jīng)熟知的多藥耐藥基因激活之外，許多研究表明，細胞信號轉(zhuǎn)導通路的異常也是重要原因之一。本研究首次發(fā)現(xiàn)新型蒽環(huán)類化合物SZ-685C具有抑制耐藥株腫瘤細胞生長的作用，并采用MTT、TUNEL染色及Western-blotting等實驗技術，對其抑制腫瘤細胞耐藥株生長的機制進行了研究。結(jié)果顯示，SZ-685C可以抑制Akt/FoxO通路，從而使細胞內(nèi)促凋亡蛋白Bim表達升高，引發(fā)腫瘤細胞的凋亡。 本研究為該化合物最終成為新一代抗腫瘤藥物提供了理論依據(jù)，以及為進一步開發(fā)高效低毒的抗腫瘤新型候選藥物奠定了基礎。
獲獎情況
- 1.本課題組成員參與發(fā)表SCI論文一篇SZ-685C，啊marine anthraquinone，is a potent inducer of apoptosis with anticancer activity by supression of the AKT/FOXO pathway（IF：5.2，其中古明暉同學排名第三）； 2.申請國家發(fā)明專利一項《蒽環(huán)類化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應用》； 3.本課題獲中山大學第十一屆“挑戰(zhàn)杯”廣東大學生課外學術科技作品競賽特等獎； 4.本課題獲第十一屆“挑戰(zhàn)杯”廣東大學生課外學術科技作品競賽一等獎。
鑒定結(jié)果
- 無。
參考文獻
- [1] Garcia M, Jemal A, Ward EM, et al. Global Cancer Facts & Figures 2007. Atlanta, GA: American Cancer Society, 2007. [2] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin, 2009, 59(4): 225-49. [3] 孫燕．腫瘤藥物治療百年回顧與展望．中華腫瘤雜志，2004，26(11)：701-703. [4] Hortobagyi GN. Anthracyclines in the treatment of cancer. An overview. Drugs, 1997, 54 Suppl 4: 1-7. [5] Gianni L, Herman EH, Lipshultz SE, et al. Anthracycline cardiotoxicity: from bench to bedside. J Clin Oncol, 2008, 26(22): 3777-84. [6] Chien AJ and Moasser MM. Cellular mechanisms of resistance to anthracyclines and taxanes in cancer: intrinsic and acquired. Semin Oncol, 2008, 35(2 Suppl 2): S1-S14; quiz S39. [7]Hortobágyi GN. Anthracyclines in the treatment of cancer. An overview. Drugs. 1997; 54 (Suppl 4): 1- 7.
同類課題研究水平概述
- 蒽環(huán)類抗生素化合物是目前臨床抗腫瘤一線化療藥物，蒽環(huán)類藥物無論在手術前輔助治療、復發(fā)轉(zhuǎn)移治療和手術后輔助治療中都占有非常重要的位置。然而癌癥患者長期使用蒽環(huán)類藥物出現(xiàn)的多耐藥現(xiàn)象，限制了其劑量提高和臨床治療效果。因此，有必要尋找更好的結(jié)構(gòu)新穎的同類型化療替代藥物。 本研究涉及的化合物SZ-685C，來自海洋紅樹林共生微生物的次生代謝產(chǎn)物，具有蒽環(huán)類化合物的基本骨架，該化合物由本課題指導老師提供。指導老師課題組已經(jīng)通過體內(nèi)、體外實驗，研究了SZ-685C抗乳腺癌作用，并從誘導細胞凋亡、及調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號通路等方面對其作用機理進行了探討。結(jié)果表明，SZ-685C對于包括人乳腺癌細胞系MCF-7和MDA-MB-435在內(nèi)的四種不同類型的九株腫瘤細胞系的生長均具有高效抑制作用，其抑制作用呈劑量和時間依賴性。同時，SZ-685C處理后裸鼠體內(nèi)MDA-MB-435乳腺癌移植瘤的生長亦被明顯抑制。 研究表明，腫瘤細胞的耐藥性的產(chǎn)生的主要分子機制為：腫瘤細胞中的多藥耐藥基因表達P-糖蛋白，P-gp能引起抗腫瘤藥的泵出，使腫瘤細胞內(nèi)化療藥物濃度降低。而最近的研究發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤細胞可以通過對負責細胞生長和凋亡的細胞信息傳導通路進行調(diào)控（如PI3K/Akt通路的激活）而獲得對化療藥物的抵抗力，即產(chǎn)生所謂的耐藥性。Knuefermann等將Her2轉(zhuǎn)染乳腺癌MCF-7細胞構(gòu)建穩(wěn)定表達Her2蛋白的細胞系，從而激活了PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導，Akt磷酸化水平升高，最終導致腫瘤細胞對紫杉醇、多柔比星、氟尿嘧啶、鬼臼乙叉甙、喜樹堿等多種化療藥的耐藥。Oki等發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中伴隨PTEN的雜和子缺失致使Akt的磷酸化水平升高，導致對5-氟尿嘧啶、多柔比星、絲裂霉素C和順鉑的耐藥，從而推測Akt的異常激活是導致胃癌細胞化療耐藥的最重要原因。Chen等研究發(fā)現(xiàn)，多柔比星則可能是通過激活胃癌SGC27901細胞的PI3K /Akt通路, 誘導FKHRL1磷酸化，從而影響胃癌細胞的化療耐藥性。而抑制劑wortmannin可以阻斷PI3K /Akt/FKHRL1通路而提高胃癌的化療敏感性。綜上所述，化療藥物阿霉素可能是通過誘導PI3K/Akt通路的異常激活來參與癌細胞對化療藥物耐藥性的產(chǎn)生。
