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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 手性藥物識(shí)別機(jī)理的色譜學(xué)方法研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 手性藥物對(duì)映體的分離測(cè)定己成為當(dāng)今藥學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一，對(duì)于手性藥物的拆分最重要的就是研究識(shí)別機(jī)理。利用液相色譜對(duì)藥物手性識(shí)別機(jī)理進(jìn)行研究有助于色譜條件的優(yōu)化和新型手性固定相的設(shè)計(jì)，有助于推動(dòng)此類手性藥物的不對(duì)稱合成、手性拆分以及新型手性藥物的研發(fā)。
- 詳細(xì)介紹：
- 本項(xiàng)目擬采用色譜學(xué)方法對(duì)兩種不同系列手性藥物在纖維素衍生物手性固定相的識(shí)別機(jī)理進(jìn)行研究。通過色譜理論中色譜參數(shù)容量因子k、分離因子α、分離度R以及拖尾因子T的計(jì)算，結(jié)合溶質(zhì)計(jì)量置換保留模型參數(shù)lgI和Z值，探討藥物與固定相間親和勢(shì)的大小以及對(duì)映體分子與固定相分子的空間接觸面積。利用熱力學(xué)函數(shù)ΔΔH0、ΔΔS0與色譜參數(shù)的關(guān)系，通過對(duì)熵焓補(bǔ)償關(guān)系原理和等對(duì)映選擇溫度Tiso的研究，探討溶質(zhì)與固定相間的作用模式、手性識(shí)別的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力。根據(jù)色譜動(dòng)力學(xué)理論Van-Deemter曲線中流速與板高的關(guān)系：H=A+B/u+Cu，討論液相色譜中流速對(duì)對(duì)映體洗脫行為的影響。最終結(jié)合色譜學(xué)方法實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以理論模型和方程計(jì)算為基礎(chǔ)，探討出兩種不同立體結(jié)構(gòu)的系列手性藥物在手性固定相上色譜保留行為，從而進(jìn)一步討論出藥物對(duì)映體與固定相分子間作用力關(guān)系，確定手性識(shí)別機(jī)理。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 隨著生命科學(xué)的發(fā)展，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到，外消旋體藥物中對(duì)映異構(gòu)體的錯(cuò)誤使用是一種嚴(yán)重的藥物污染。對(duì)于手性藥物的拆分最重要的就是研究識(shí)別機(jī)理。這有助于推動(dòng)不對(duì)稱合成、手性拆分、新型手性藥物篩選等的發(fā)展。 為此，本實(shí)驗(yàn)利用Chiralcel OJ手性柱對(duì)鈣拮抗劑尼莫地平進(jìn)行對(duì)映體分離研究。探討藥物在固定相上的色譜保留和手性識(shí)別機(jī)理。為此類手性藥物的臨床合理應(yīng)用提供理論上的借鑒依據(jù)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 目前，許多科學(xué)家正致力于充分利用現(xiàn)代高新技術(shù)成果，對(duì)手性化合物在色譜上的拆分機(jī)理進(jìn)行深入研究。本項(xiàng)目的獨(dú)特之處就是將色譜學(xué)理論與現(xiàn)代先進(jìn)的分離技術(shù)、模型理論、熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)方程有機(jī)結(jié)合起來對(duì)拆分機(jī)理進(jìn)行研究，從而從分子水平上揭示手性對(duì)映體與手性固定相之間的相互作用，實(shí)現(xiàn)手性固定相的廣泛應(yīng)用。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 到目前為止，有關(guān)手性色譜拆分機(jī)理尚不清楚、不完善，很難判斷其在給定的固定相上能否分離。如果認(rèn)識(shí)并掌握了手性識(shí)別機(jī)理，不僅可以成功地預(yù)言手性對(duì)映體的分離，還能有效地幫助人們?cè)趯?shí)踐中尋找最佳的色譜手性分離條件，大大節(jié)省分析時(shí)間，提高效率，甚至還能用于指導(dǎo)手性固定相的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，根據(jù)不同的分析對(duì)象有針對(duì)性地合成出所需要的手性固定相，獲得更好的分離效果。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 采用高效液相色譜法（HPLC），在Chiralcel OJ手性柱上拆分尼莫地平。以正己烷-異丙醇為流動(dòng)相，研究了異丙醇體積含量、流速及柱溫對(duì)尼莫地平對(duì)映體拆分行為的影響。并結(jié)合溶質(zhì)計(jì)量置換保留模型和熱力學(xué)理論對(duì)尼莫地平的手性識(shí)別機(jī)理進(jìn)行探討。實(shí)驗(yàn)表明正己烷:異丙醇=90:10，流速0.6mL/min，柱溫25℃時(shí)，尼莫地平對(duì)映體可實(shí)現(xiàn)良好分離。在實(shí)驗(yàn)的異丙醇濃度范圍內(nèi)，前一個(gè)對(duì)映體lgI值和Z值均小于后一個(gè)對(duì)映體。熱力學(xué)函數(shù)焓變和熵變之差為負(fù)值，分離對(duì)映體滿足||ΔΔH0||>||ΔΔS0||，手性拆分過程為焓控過程。
獲獎(jiǎng)情況
- 1、《鈣拮抗劑尼莫地平對(duì)映體在Chiralcel OJ柱上的拆分機(jī)理》作者：張燕，唐曉丹，王紹艷，叢景香，田雨。被《化學(xué)試劑》核心期刊錄用，預(yù)計(jì)2011年8月發(fā)表。
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻(xiàn)
- 1、賀浪沖, 王嗣岑. 非手性與手性色譜法研究尼莫地平及其對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及組織分布[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2003, 38(8): 603-608. 2、何媛, 雷根虎, 衛(wèi)引茂. 流動(dòng)相組成和溫度對(duì)衍生化β-環(huán)糊精鍵合固定相拆分四種仲醇消旋體的影響[J]. 化學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 67(3): 219-224. 3、邵保海, 徐秀珠, 呂建德等. 纖維素衍生物手性固定相用于高效液相色譜對(duì)映體分離[J]. 2003, 31(2): 239-244. 4、耿信篤, EE.Regnie, 產(chǎn)王彥. 分離過程中計(jì)量置換模型的研究進(jìn)展[J]. 科學(xué)通報(bào), 2001, 46(11): 881-885. 5、王林生, 黃可龍. 手性流動(dòng)相添加劑法拆分氧氟沙星對(duì)映體的熱力學(xué)研究[J]. 化學(xué)通報(bào), 2010, 3: 241-245.
同類課題研究水平概述
- 研制新的具有不對(duì)稱手性中心或手性識(shí)別能力固定相，解決不同類型手性化合物的分離，在分子水平上識(shí)別對(duì)映體的機(jī)理，深入理解手性識(shí)別發(fā)生的位置、作用及色譜過程是手性色譜發(fā)展的前沿領(lǐng)域，對(duì)于手性識(shí)別機(jī)理的研究也引起了國內(nèi)外眾多學(xué)者的廣泛興趣。主要研究的方法有色譜法、核磁共振波譜法、計(jì)算機(jī)模擬等。色譜學(xué)方法是最為常用的方法，這是評(píng)估一種手性固定相特性的最通用的實(shí)驗(yàn)方法，通過拆分現(xiàn)象推測(cè)色譜手性分離過程的最基本信息。Hesse和Hagel、Blaschke以及Francotte等在研究微晶纖維素三醋酸酯CTA-I手性固定相時(shí)，提出了手性識(shí)別的包容機(jī)理，他們認(rèn)為手性選擇性取決于對(duì)映體的形狀在D-β-葡萄糖單元之間所形成的手性空腔中的適應(yīng)性或包容性，而不是官能團(tuán)之間的吸引作用。Wainer研究了不同種類的手性酰氨化合物和一系列手性芳香醇在涂敷型纖維素苯甲酸酯CTB上的分離情況，提出了手性識(shí)別的“相互吸引-空間適應(yīng)”機(jī)理，認(rèn)為手性識(shí)別對(duì)空間適應(yīng)性的要求很嚴(yán)格，而包容機(jī)制并不在手性識(shí)別中起主導(dǎo)作用。為了更好的拆分手性藥物，了解藥物與固定相間的作用機(jī)理，Okamoto和Yashima課題組在多糖衍生物手性固定相方面已發(fā)表多篇綜述文章，對(duì)手性藥物的作用機(jī)理作了更為深入的研究和探討。 在國內(nèi)，關(guān)于手性色譜的研究起步較晚，而且商品柱昂貴的價(jià)格又阻礙了對(duì)其深入的研究。近幾年，我國對(duì)新型手性固定相的研制與應(yīng)用發(fā)展較快，但對(duì)于手性識(shí)別機(jī)理的研究卻相對(duì)較少。浙江工業(yè)大學(xué)施介華教授課題組在纖維素手性固定相方面進(jìn)行了較多的探索研究，對(duì)纖維素手性固定相的種類、影響手性選擇性的因素以及手性識(shí)別機(jī)理進(jìn)行了較為全面的概括和評(píng)價(jià)。翁文等人利用熱力學(xué)方法，以正相模式拆分了氨基酸衍生物、聯(lián)萘酚極其衍生物、安息香等，結(jié)合拆分底物的結(jié)構(gòu)對(duì)手性識(shí)別機(jī)理進(jìn)行了探討。 基于以上調(diào)研，本課題提出了以色譜理論為基礎(chǔ)，將色譜理論和現(xiàn)代分離技術(shù)－高效液相色譜法相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)系列手性藥物的分離，通過色譜學(xué)理論參數(shù)結(jié)合熱力學(xué)函數(shù)和溶質(zhì)劑量置換保留模型來探討藥物對(duì)映體與固定相分子間作用力關(guān)系，從而進(jìn)一步弄清手性拆分過程與宏觀熱力學(xué)之間的依賴關(guān)系，這對(duì)于間接推測(cè)和研究手性識(shí)別的微觀機(jī)制具有重要意義。
