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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 綠茶提取物（EGCG）對(duì)阿爾茲海默病(AD)的預(yù)防和治療作用
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 本項(xiàng)目擬用行為學(xué)病理學(xué)分子生物學(xué)等技術(shù)及適用的動(dòng)物模型，研究EGCG對(duì)AD發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制，及與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相關(guān)性，分析其結(jié)構(gòu)和功能，為發(fā)現(xiàn)新配體，驗(yàn)證其作為新藥靶的可行性，提供新思路，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研發(fā)上具有巨大的現(xiàn)實(shí)意義和廣闊的應(yīng)用價(jià)值。
- 詳細(xì)介紹：
- 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者沃森說21世紀(jì)是“腦的世紀(jì)”。。 癡呆已成為心血管病、腫瘤、中風(fēng)后。第四大危害人類的疾病，并逐年增加。ADI預(yù)測(cè)2040年我國癡呆患病率將以336%比例增長，中國的癡呆病人數(shù)將等于世界發(fā)達(dá)國家癡呆數(shù)的總和（超過2000萬）。AD作為神經(jīng)疾病主要部分，其治療方法已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。 我國是產(chǎn)茶大國，EGCG為綠茶提取物，綠茶易獲得，價(jià)格低廉，療效好，是理想的治療藥物。 通過水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)行為學(xué)；Tunel法檢測(cè)腦組織神經(jīng)元凋亡形態(tài)與數(shù)目；IHC法檢測(cè)腦皮層及海馬TrkA、Aβ、β-APP、ERK、CREB等蛋白表達(dá)；Western blot法檢測(cè)腦皮層及海馬NGF-P75NTR及NGF-TrkA信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)及適用的動(dòng)物模型得出EGCG能夠明顯改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙及抑制神經(jīng)元數(shù)目減少與凋亡形成，有效防治AD；可能機(jī)制與抑制APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)的凋亡相關(guān)因子表達(dá)等相關(guān)；還與激活NGF-P75NTR及NGF-TrkA等信號(hào)通路相關(guān)。 本課題通過從氧化應(yīng)激、神經(jīng)保護(hù)，抗凋亡等多層次、多角度研究EGCG對(duì)AD發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制，及與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相關(guān)性。首次提出EGCG對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠治療作用；首次提出從NGF-trka神經(jīng)營養(yǎng)通路研究EGCG防治AD作用機(jī)制；首次提出從NGF-P75凋亡通路研究EGCG防治AD作用機(jī)制。 綜合分析EGCG的結(jié)構(gòu)和功能，為發(fā)現(xiàn)新配體，驗(yàn)證其作為新藥靶的可行性，提供新思路，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研發(fā)上提供理論依據(jù)，具有巨大的現(xiàn)實(shí)意義和廣闊的應(yīng)用價(jià)值。 本研究處于國際先進(jìn)，國內(nèi)領(lǐng)先水平。
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作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 阿爾茲海默病（AD）是一種漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，已成為第四大死亡原因，其發(fā)病率及死亡率逐年增高，AD的預(yù)防和治療已經(jīng)成為世界各國研究的熱點(diǎn)課題。研究證實(shí)綠茶提取物（EGCG）具有抗氧化、抗炎及神經(jīng)保護(hù)等作用。本實(shí)驗(yàn)擬采用行為學(xué)病理學(xué)分子生物學(xué)等技術(shù)及適用的動(dòng)物模型，研究AD發(fā)生、發(fā)展的作用機(jī)制，及于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相關(guān)性，分析其結(jié)構(gòu)和功能，為發(fā)現(xiàn)新配體，驗(yàn)證其作為新藥靶的可行性，提供新思路。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 科學(xué)性：遵循實(shí)驗(yàn)規(guī)則，通過行為學(xué)，病理學(xué)，分子生物學(xué)等實(shí)驗(yàn)方法研究EGCG對(duì)AD防治作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表述真實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)。 先進(jìn)性：諾貝爾獎(jiǎng)獲得者沃森說21世紀(jì)是“腦的世紀(jì)”。AD作為神經(jīng)疾病主要部分，其治療方法已成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。 獨(dú)特性：首次研究EGCG對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠治療作用；首次從NGF神經(jīng)營養(yǎng)通路研究EGCG防治AD作用機(jī)制；首次從P75凋亡通路研究EGCG防治AD作用機(jī)制。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- ADI預(yù)測(cè)2040年我國癡呆患病率將以336%比例增長，中國的癡呆病人數(shù)將等于世界發(fā)達(dá)國家癡呆數(shù)的總和（超過2000萬）。 我國是產(chǎn)茶大國，EGCG為綠茶提取物，綠茶易獲得，價(jià)格低廉，療效好，是理想的治療藥物。本課題EGCG對(duì)AD的研究，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的研發(fā)上具有巨大的現(xiàn)實(shí)意義和廣闊的應(yīng)用價(jià)值，推動(dòng)了我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 目的 觀察EGCG對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠神經(jīng)元保護(hù)作用及防治AD可能機(jī)制。方法 以2 mg/kg EGCG灌胃給予APP/PS1鼠4周，雙蒸水灌胃給予C57鼠（陰性對(duì)照）和APP/PS1鼠（實(shí)驗(yàn)對(duì)照）；通過水迷宮、化學(xué)比色、 Western blot等方法檢測(cè)腦皮層及海馬相關(guān)指標(biāo)表達(dá)。結(jié)果 1）EGCG可明顯縮短APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)潛伏期；2）EGCG明顯降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠大腦皮層及海馬區(qū)凋亡神經(jīng)元數(shù)量及凋亡指數(shù)；3）EGCG明顯增加TChE活性，降低Aβ、APP蛋白水平；4）EGCG明顯升高APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠腦組織過氧化相關(guān)因子SOD活性、降低MDA含量；5）EGCG可明顯降低APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)NGF-P75NTR凋亡信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的表達(dá)水平，明顯增加NGF-TrkA信號(hào)通路中相關(guān)蛋白表達(dá)水平。結(jié)論 EGCG能夠明顯改善轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，其防治AD可能機(jī)制與提高轉(zhuǎn)基因小鼠海馬內(nèi)的抗氧化酶活性、抑制凋亡相關(guān)因子表達(dá)、激活NGF-P75NTR及NGF-TrkA等信號(hào)通路相關(guān)。
獲獎(jiǎng)情況
- 申報(bào)者相關(guān)論文《EGCG對(duì)自然衰老大鼠模型學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用》以第一作者被《解剖科學(xué)進(jìn)展》雜志錄用。 相關(guān)論文《EGCG Attenuates β-Amyloid Deposition and Rescues Memory Deficits in an Alzheimer’s Disease Transgenic Mouse Model》以第一作者被《Neurobiol Aging》錄用。
鑒定結(jié)果
- 本課題關(guān)于《綠茶提取物對(duì)阿爾茲海默病的預(yù)防和治療作用》專家鑒定及相關(guān)論文錄用通知見附表。
參考文獻(xiàn)
- 技術(shù) ： 水迷宮檢測(cè)；免疫組化；細(xì)胞凋亡檢測(cè)；化學(xué)比色法；western檢測(cè) 文獻(xiàn)檢索： Freedman SB, Morris RG. A learing deficit related to age and beta-amyloid plaques in a mouse model of Alzheimer’s disease [J]. Nature, 2000, 408(6815): 975- 979 Hashimoto Y, Kaneko Y, Tsukamoto E, et al. Molecular characterization of neurohybrid cell death induced by Alzheimer's amyloid-beta peptides via p75NTR/PLAIDD. J Neurochem. 2004; 90:549-558.
同類課題研究水平概述
- 阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為主要臨床癥狀慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明。現(xiàn)有AD治療包括抗氧化劑、神經(jīng)保護(hù)療法、抗淀粉樣蛋白的治療等。 一、抗氧化劑：氧化應(yīng)激增強(qiáng)是導(dǎo)致AD的功能退化和神經(jīng)變性的基礎(chǔ)，抗氧化劑能減少氧化應(yīng)激減少未被清除自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷。JackCR多項(xiàng)流行病學(xué)研究提供證據(jù)均支持下列觀點(diǎn)：維生素E有延緩AD發(fā)病的作用。20世紀(jì)90年代初艾地苯醌作為抗氧化劑用于治療AD。 二、神經(jīng)保護(hù)：神經(jīng)營養(yǎng)因子是促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。近年來，臨床應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子作為神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑治療AD，主要阻止AD發(fā)展而不能短期內(nèi)出現(xiàn)療效，這給臨床觀察帶來了一定困難。Oda等研究顯示,多奈哌齊對(duì)NGF誘導(dǎo)的PCI2細(xì)胞神經(jīng)突起的生長有促進(jìn)作用，且多奈哌齊促進(jìn)神經(jīng)突起生長作用具有濃度依賴性。 三、抗β淀粉樣蛋白:目前尚無現(xiàn)成抗Aβ蛋白治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，在Aβ前體突變轉(zhuǎn)基因小鼠中,行Aβ免疫接種可減輕AD病理學(xué)表現(xiàn)，此后，實(shí)施了一項(xiàng)對(duì)人體進(jìn)行免疫接種的研究項(xiàng)目，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)因6％的患者發(fā)生大腦炎而中止。對(duì)臨床觀察表明，生成Aβ抗體的患者疾病發(fā)展減輕，因此認(rèn)為被動(dòng)免疫接種也許是更安全的疫苗接種策略。 當(dāng)前治療AD的藥物很多，但是每類藥物都有其缺點(diǎn)，不能有效防治阿爾茲海默病。Levites等通過人類成神經(jīng)細(xì)胞瘤SHSY5Y細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)EGCG使產(chǎn)生非淀粉樣變性的可溶性APP的表達(dá)水平提高，減少了具有神經(jīng)毒性作用的Aβ的產(chǎn)生，加上其易獲得，價(jià)格低廉，療效好,提示了EGCG對(duì)AD的防治具有潛在的應(yīng)用前景。相信隨著對(duì)EGCG的作用與機(jī)制的進(jìn)一步闡明，EGCG將有望成為治療神經(jīng)退行性等疾病的有效低毒的臨床用藥。而國際上少見能找到這些方面的數(shù)據(jù),目前的文獻(xiàn)表明這一領(lǐng)域的研究處于起始階段，缺少充足的理論研究，本項(xiàng)目首次從NGF神經(jīng)營養(yǎng)通路研究EGCG防治阿爾茲海默病的作用機(jī)制；首次從P75誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路研究EGCG防治阿爾茲海默病的作用機(jī)制，首次研究EGCG對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因鼠的治療作用；為EGCG的AD藥物治療提供的理論支持。 所以，本次研究在國際處于領(lǐng)先水平。
