基本信息
- 項目名稱：
- 苯并咪唑類配合物的設計、合成及其生物活性研究
- 小類：
- 能源化工
- 大類：
- 自然科學類學術論文
- 簡介：
- 苯并咪唑獨特的π-共軛結構以及對DNA序列具有高度的選擇性親和作用，使它的衍生物作為分子探針應用于DNA結構的研究。我們設計合成新穎的以氮、氧為中心的苯并咪唑類金屬配合物；利用金屬離子在生物體內的特殊生理作用和苯并咪唑配體的協同作用，研究苯并咪唑類金屬配合物與小牛胸腺DNA的作用機理，為探索和開發(fā)新的核酸探針提供理論指導。
- 詳細介紹：
- 項目設計合成了65種模型配合物，培養(yǎng)并解析了40多個二元的過渡金屬配合物、2個稀土配合物和3個銅的三元配合物晶體。結果表明，配合物的結構為三角雙錐、八面體或四方錐；配合物的電化學性質證明了配合物具有一定的活性；光譜性質及流體力學性質證明了一般情況下配合物通過插入的方式與DNA進行相互作用（配合物的苯并咪唑環(huán)插入DNA堿基對），并且配合物的作用力要大于配體的。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 文獻報道有關苯并咪唑類的配合物有很多，但是關于其生物活性的研究并不多。我們設計合成新穎的以氮、氧為中心的苯并咪唑類金屬配合物；利用金屬離子在生物體內的特殊生理作用和苯并咪唑配體的協同作用，研究苯并咪唑類金屬配合物與小牛胸腺DNA的作用機理，為探索和開發(fā)新的核酸探針提供理論指導。
科學性、先進性及獨特之處
- 本項目與國內外同類成果比較，在配合物的設計、合成和表征方面達到國際先進水平；主要表現在合成手段和表征方法，采用先進的核磁，電化學工作站和CCD單晶衍射等對配合物進行結構表征。并用紫外、熒光、粘度等實驗技術，研究其與小牛胸腺DNA的相互作用機理，以發(fā)現高靈敏度的非放射形標記核酸分子探針，篩選出具有特異性位點的DNA光化學切割劑和具有抗腫瘤活性的金屬配合物是本項目的獨特之處。
應用價值和現實意義
- 我們已經合成出了Ag，Mn，Zn等配合物，實驗證明它們的苯并咪唑環(huán)可以插入DNA堿基對，可望通過一系列生化和毒理實驗后，應用于臨床，并開發(fā)新的核酸分子探針。進一步探討小分子的結構與其生物活性之間的關系，不僅能幫助人們從分子水平理解人的生命過程及其某些疾病的發(fā)病機理，而且還為人們通過分子設計來尋求臨床上更為有效的藥物和開發(fā)出新一代高效的DNA結構探針提供理論指導。
學術論文摘要
- 本項目以探討苯并咪唑型配合物的生物活性為主線，著重于設計、合成與表征鋅、鎳等配合物，測試它們的生物活性，探討它們的結構與功能之間的關系。 本項目主要完成了以下幾方面的工作： 1．設計合成了以三（2–苯并咪唑亞甲基）胺和1,3-雙（苯并咪唑）-2-雜氧丙烷及其衍生物為主配體，(α，β)–不飽和酸和苦味酸等為副配體的65種銅、鈷、鋅、鎳、錳等模型配合物；培養(yǎng)并解析了48個配體和配合物單晶；并用元素分析、摩爾電導、紅外光譜（IR）、紫外–可見光譜（UV–Vis）、核磁（1H–NMR）循環(huán)伏安法（CV）、單晶測試等方法對配合物進行了結構和性質表征。 2．生物活性測試方面，采用紫外滴定，熒光淬滅，電化學，流體力學等方法，測定了配合物與DNA的相互作用。 3．本項目為基礎理論研究，主要目標為合成，篩選出具有特異性位點的DNA光化學切割劑和具有抗腫瘤活性的金屬配合物。研究成果主要以論文的形式發(fā)表，已經以在老師的指導下，先后發(fā)表10篇SCI論文。
獲獎情況
- 1. Hui-Lu Wu, Ke Li, Tao Sun, Fan Kou, Fei Jia, Jing-Kun Yuan, Bin Liu,Bao-Liang Qi Synthesis, structure, and DNA-binding properties of manganese(II) and zinc(II) complexes with tris(N-methylbenzimidazol-2-ylmethyl)amine ligand Transition Met Chem, 2011, 36: 21-28 ISSN 1572-901X 2. Ke Li, Tao Sun, Yang Yang, Beibei Jia and Huilu Wu Aqua (dimethylformamide){tris[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl] -amine}nickel(II) dipicrate. Acta Crystallographica Section E, 2010, E66, m1025. ISSN 1600-5368.等
鑒定結果
- 該項目選題新穎，工作量飽滿，實驗手段先進。所取得的結果，為篩選具有特異性位點的DNA光化學切割劑和具有抗腫瘤活性的金屬配合物打下了良好的基礎，具有重要的學術價值和應用前景。
參考文獻
- 1. Y. Jin, M. A. Lewis, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 8353–8361. 2. F. Bisceglie, M. Baldini, M. Belicchi-Ferrari, E. Buluggiu, M. Eur. J. Med. Chem. 2007, 42, 627–634. 3. N. Terioglu, A. Gursoy, Eur. J. Med. Chem. 2003, 38, 781–786. 4. A. K. Gadad, M. N. Noolvi, R. K. Karpoormath, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651–5659. 5 A. Andreani, J. Med. Chem. 2005, 48, 3085–3089. 6. A. Andreani, A. Leoni, Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 2359–2366. 7. D. J. Sheehan, Clin. Microbiol. Rev. 1999, 12, 40–79. 8. J. Lu, B. Yang, Y. Bai, Syn. Commun. 2002, 32, 3703–3709. 9. J. F. Liu, J. Lee, Tetrahedron. Lett. 2005, 46, 1241–1244. 10. J. F. Liu, C. J. Wilson, Biorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 686–690.
同類課題研究水平概述
- 苯并咪唑作為重要的結構活性單元存在于許多抗癌、抗腫瘤、殺菌等藥物中以及生物體內發(fā)揮著重要生理功能的生物大分子中；同時，獨特的π-共軛結構以及對DNA序列具有高度的選擇性親和作用，使它的衍生物作為分子探針應用于DNA結構的研究。 近年來，對金屬配合物與DNA相互作用的研究已經成為生物無機領域國際上十分活躍的研究課題。自1965年美國Rosenberg偶然發(fā)現順鉑具有抗癌活性以來，金屬配合物生物活性研究就一直是生物無機化學研究的熱點，1978年順鉑用于臨床，鉑族金屬配合物的抗腫瘤作用機制和臨床應用取得了很大進展，人們已經發(fā)展了幾十個具有優(yōu)良抗腫瘤性能的金屬配合物，但毒副作用是這一類藥物最大的缺點，這也為其他金屬配合物的廣泛深入的研究留出了足夠的空間。 Barton研究了限制性內切酶EcoR I的存在對手性金屬配合物探測DNA構象的影響時發(fā)現，限制性內切酶結合DNA可使其構型發(fā)生變化,酶的結合可改變DNA對手性配合物的識別。這些實驗表明,蛋白(內切酶)與DNA的結合確實改變了DNA的結構,也充分證實了小分子配合物可作為蛋白結合DNA結構的探針,并對選擇配合物類抗癌藥物提供了立體化學基礎。 楊頻等研究了[Co(phen)2dppz]3+等配合物與小牛胸腺DNA的作用,這些配合物在光照下可使DNA斷裂,從而為設計與DNA結合力強、以光切斷DNA的新型抗癌劑提供根據。宋玉民等用熒光法和光度法對乙二胺合鈷(III)和鄰菲咯啉合鈷(III)與DNA的作用進行了研究。認為：金屬配合物中配體分子平面大小對金屬配合物與DNA作用模式產生影響,插入作用的強弱與配合物中配體分子平面大小有關。李紅等應用循環(huán)伏安法、微分脈沖伏安法、電子吸收光譜和溴化乙錠(EB)熒光分析法研究發(fā)現[Cu(phen)(H2O)(L)]+（L為氨基酸）與DNA的作用較強，且表現為插入結合模式。 因此，苯并咪唑化合物與DNA的相互作用的研究，不僅有利于人們從分子水平理解人的生命過程及其某些疾病的發(fā)病機理，探討小分子的結構與其生物活性之間的關系，探索和開發(fā)新的核酸探針，而且有助于從分子水平上了解抗癌藥物的作用機理，為設計臨床上更為有效的抗癌藥物提供理論指導。
