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基本信息

項(xiàng)目名稱：
苯并咪唑類配合物的設(shè)計(jì)、合成及其生物活性研究
小類：
能源化工
簡介：
苯并咪唑獨(dú)特的π-共軛結(jié)構(gòu)以及對(duì)DNA序列具有高度的選擇性親和作用，使它的衍生物作為分子探針應(yīng)用于DNA結(jié)構(gòu)的研究。我們?cè)O(shè)計(jì)合成新穎的以氮、氧為中心的苯并咪唑類金屬配合物；利用金屬離子在生物體內(nèi)的特殊生理作用和苯并咪唑配體的協(xié)同作用，研究苯并咪唑類金屬配合物與小牛胸腺DNA的作用機(jī)理，為探索和開發(fā)新的核酸探針提供理論指導(dǎo)。
詳細(xì)介紹：
項(xiàng)目設(shè)計(jì)合成了65種模型配合物，培養(yǎng)并解析了40多個(gè)二元的過渡金屬配合物、2個(gè)稀土配合物和3個(gè)銅的三元配合物晶體。結(jié)果表明，配合物的結(jié)構(gòu)為三角雙錐、八面體或四方錐；配合物的電化學(xué)性質(zhì)證明了配合物具有一定的活性；光譜性質(zhì)及流體力學(xué)性質(zhì)證明了一般情況下配合物通過插入的方式與DNA進(jìn)行相互作用（配合物的苯并咪唑環(huán)插入DNA堿基對(duì)），并且配合物的作用力要大于配體的。

作品專業(yè)信息

撰寫目的和基本思路

文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)苯并咪唑類的配合物有很多，但是關(guān)于其生物活性的研究并不多。我們?cè)O(shè)計(jì)合成新穎的以氮、氧為中心的苯并咪唑類金屬配合物；利用金屬離子在生物體內(nèi)的特殊生理作用和苯并咪唑配體的協(xié)同作用，研究苯并咪唑類金屬配合物與小牛胸腺DNA的作用機(jī)理，為探索和開發(fā)新的核酸探針提供理論指導(dǎo)。

科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處

本項(xiàng)目與國內(nèi)外同類成果比較，在配合物的設(shè)計(jì)、合成和表征方面達(dá)到國際先進(jìn)水平；主要表現(xiàn)在合成手段和表征方法，采用先進(jìn)的核磁，電化學(xué)工作站和CCD單晶衍射等對(duì)配合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。并用紫外、熒光、粘度等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，研究其與小牛胸腺DNA的相互作用機(jī)理，以發(fā)現(xiàn)高靈敏度的非放射形標(biāo)記核酸分子探針，篩選出具有特異性位點(diǎn)的DNA光化學(xué)切割劑和具有抗腫瘤活性的金屬配合物是本項(xiàng)目的獨(dú)特之處。

應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義

我們已經(jīng)合成出了Ag，Mn，Zn等配合物，實(shí)驗(yàn)證明它們的苯并咪唑環(huán)可以插入DNA堿基對(duì)，可望通過一系列生化和毒理實(shí)驗(yàn)后，應(yīng)用于臨床，并開發(fā)新的核酸分子探針。進(jìn)一步探討小分子的結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系，不僅能幫助人們從分子水平理解人的生命過程及其某些疾病的發(fā)病機(jī)理，而且還為人們通過分子設(shè)計(jì)來尋求臨床上更為有效的藥物和開發(fā)出新一代高效的DNA結(jié)構(gòu)探針提供理論指導(dǎo)。

學(xué)術(shù)論文摘要

本項(xiàng)目以探討苯并咪唑型配合物的生物活性為主線，著重于設(shè)計(jì)、合成與表征鋅、鎳等配合物，測(cè)試它們的生物活性，探討它們的結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系。 本項(xiàng)目主要完成了以下幾方面的工作： 1．設(shè)計(jì)合成了以三（2–苯并咪唑亞甲基）胺和1,3-雙（苯并咪唑）-2-雜氧丙烷及其衍生物為主配體，(α，β)–不飽和酸和苦味酸等為副配體的65種銅、鈷、鋅、鎳、錳等模型配合物；培養(yǎng)并解析了48個(gè)配體和配合物單晶；并用元素分析、摩爾電導(dǎo)、紅外光譜（IR）、紫外–可見光譜（UV–Vis）、核磁（1H–NMR）循環(huán)伏安法（CV）、單晶測(cè)試等方法對(duì)配合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)和性質(zhì)表征。 2．生物活性測(cè)試方面，采用紫外滴定，熒光淬滅，電化學(xué)，流體力學(xué)等方法，測(cè)定了配合物與DNA的相互作用。 3．本項(xiàng)目為基礎(chǔ)理論研究，主要目標(biāo)為合成，篩選出具有特異性位點(diǎn)的DNA光化學(xué)切割劑和具有抗腫瘤活性的金屬配合物。研究成果主要以論文的形式發(fā)表，已經(jīng)以在老師的指導(dǎo)下，先后發(fā)表10篇SCI論文。

獲獎(jiǎng)情況

1. Hui-Lu Wu, Ke Li, Tao Sun, Fan Kou, Fei Jia, Jing-Kun Yuan, Bin Liu,Bao-Liang Qi Synthesis, structure, and DNA-binding properties of manganese(II) and zinc(II) complexes with tris(N-methylbenzimidazol-2-ylmethyl)amine ligand Transition Met Chem, 2011, 36: 21-28 ISSN 1572-901X 2. Ke Li, Tao Sun, Yang Yang, Beibei Jia and Huilu Wu Aqua (dimethylformamide){tris[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)methyl] -amine}nickel(II) dipicrate. Acta Crystallographica Section E, 2010, E66, m1025. ISSN 1600-5368.等

鑒定結(jié)果

該項(xiàng)目選題新穎，工作量飽滿，實(shí)驗(yàn)手段先進(jìn)。所取得的結(jié)果，為篩選具有特異性位點(diǎn)的DNA光化學(xué)切割劑和具有抗腫瘤活性的金屬配合物打下了良好的基礎(chǔ)，具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值和應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

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同類課題研究水平概述

苯并咪唑作為重要的結(jié)構(gòu)活性單元存在于許多抗癌、抗腫瘤、殺菌等藥物中以及生物體內(nèi)發(fā)揮著重要生理功能的生物大分子中；同時(shí)，獨(dú)特的π-共軛結(jié)構(gòu)以及對(duì)DNA序列具有高度的選擇性親和作用，使它的衍生物作為分子探針應(yīng)用于DNA結(jié)構(gòu)的研究。 近年來，對(duì)金屬配合物與DNA相互作用的研究已經(jīng)成為生物無機(jī)領(lǐng)域國際上十分活躍的研究課題。自1965年美國Rosenberg偶然發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌活性以來，金屬配合物生物活性研究就一直是生物無機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn)，1978年順鉑用于臨床，鉑族金屬配合物的抗腫瘤作用機(jī)制和臨床應(yīng)用取得了很大進(jìn)展，人們已經(jīng)發(fā)展了幾十個(gè)具有優(yōu)良抗腫瘤性能的金屬配合物，但毒副作用是這一類藥物最大的缺點(diǎn)，這也為其他金屬配合物的廣泛深入的研究留出了足夠的空間。 Barton研究了限制性內(nèi)切酶EcoR I的存在對(duì)手性金屬配合物探測(cè)DNA構(gòu)象的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，限制性內(nèi)切酶結(jié)合DNA可使其構(gòu)型發(fā)生變化,酶的結(jié)合可改變DNA對(duì)手性配合物的識(shí)別。這些實(shí)驗(yàn)表明,蛋白(內(nèi)切酶)與DNA的結(jié)合確實(shí)改變了DNA的結(jié)構(gòu),也充分證實(shí)了小分子配合物可作為蛋白結(jié)合DNA結(jié)構(gòu)的探針,并對(duì)選擇配合物類抗癌藥物提供了立體化學(xué)基礎(chǔ)。 楊頻等研究了[Co(phen)2dppz]3+等配合物與小牛胸腺DNA的作用,這些配合物在光照下可使DNA斷裂,從而為設(shè)計(jì)與DNA結(jié)合力強(qiáng)、以光切斷DNA的新型抗癌劑提供根據(jù)。宋玉民等用熒光法和光度法對(duì)乙二胺合鈷(III)和鄰菲咯啉合鈷(III)與DNA的作用進(jìn)行了研究。認(rèn)為：金屬配合物中配體分子平面大小對(duì)金屬配合物與DNA作用模式產(chǎn)生影響,插入作用的強(qiáng)弱與配合物中配體分子平面大小有關(guān)。李紅等應(yīng)用循環(huán)伏安法、微分脈沖伏安法、電子吸收光譜和溴化乙錠(EB)熒光分析法研究發(fā)現(xiàn)[Cu(phen)(H2O)(L)]+（L為氨基酸）與DNA的作用較強(qiáng)，且表現(xiàn)為插入結(jié)合模式。 因此，苯并咪唑化合物與DNA的相互作用的研究，不僅有利于人們從分子水平理解人的生命過程及其某些疾病的發(fā)病機(jī)理，探討小分子的結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系，探索和開發(fā)新的核酸探針，而且有助于從分子水平上了解抗癌藥物的作用機(jī)理，為設(shè)計(jì)臨床上更為有效的抗癌藥物提供理論指導(dǎo)。
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