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FGFR酪氨酸激酶抑制劑已成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)，而經(jīng)典抑制劑具有靶向選擇性差等缺點(diǎn)，科學(xué)家把目光轉(zhuǎn)向了新型抑制劑。EF24為一種靶點(diǎn)未知的抗腫瘤藥物，本文發(fā)現(xiàn)其為新型結(jié)構(gòu)的FGFR1抑制劑；并合成、篩選到多個(gè)活性優(yōu)于EF24的類似物；部分為可能克服經(jīng)典抑制劑耐藥性的新型非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，B和C類有好的靶向選擇性，均有很好的研發(fā)前景；C4和C5有好的抗腫瘤和抗血管生成活性，具有好的成藥前景。

1. 研究背景
受體酪氨酸激酶（RTKs）在腫瘤細(xì)胞惡性增殖過程中有著重要的作用，目前很多臨床在用的腫瘤治療藥物屬于RTKs抑制劑。成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）酪氨酸激酶也是RTKs中的一種，F(xiàn)GFR異常高表達(dá)與多種腫瘤密切相關(guān)。與其它生長因子抑制劑相比，F(xiàn)GFR抑制劑研究相對(duì)較少。而最近多篇發(fā)表在nature等國際著名學(xué)術(shù)期刊上的綜述文章分析了FGFR作為多種腫瘤治療靶點(diǎn)的重要性和可行性，F(xiàn)GFR激酶抑制劑已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。已經(jīng)上市的FGFR抑制劑都為經(jīng)典抑制劑，由于它們均作用于RTKs上保守的“ATP作用口袋”，因此具有特異靶向性差、副作用大、且易耐藥等缺點(diǎn)。
鑒于經(jīng)典競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的以上缺點(diǎn)，尋找能克服經(jīng)典抑制劑缺點(diǎn)的新型抑制劑藥物成為新的研究熱點(diǎn)，具有新骨架結(jié)構(gòu)或者在激酶上具有新作用靶位點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)成為新型抑制劑研發(fā)的一個(gè)主流方向，非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑就屬于后一種類型。06年在Nat Chem Biol上報(bào)道了研發(fā)非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的重要性，此類抑制劑作用于各種RTKs 所特有的“非ATP作用口袋”，因此此類抑制劑可能會(huì)克服經(jīng)典抑制劑的以上缺點(diǎn)；11年在J Biol Chem上首次報(bào)道了通過共結(jié)晶得到了非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑在FGFR1上的作用位點(diǎn)；接下來很可能會(huì)掀起一股研究此類抑制劑的熱潮。
2. 研究?jī)?nèi)容
EF24為一種對(duì)結(jié)腸癌、卵巢癌等多種腫瘤具有很好治療作用的藥物(Cancer Res 2009, 68(6): 1962），但到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)其在體內(nèi)作用的靶點(diǎn)。本文在前期工作中發(fā)現(xiàn)EF24對(duì)FGFR1酪氨酸激酶有明顯的抑制作用，其IC50達(dá)到14μmol/L。而EF24的結(jié)構(gòu)完全不同于臨床或者已經(jīng)報(bào)道的經(jīng)典ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，預(yù)期其和受體的作用模式可能不同于經(jīng)典抑制劑。
因此本文以EF24為先導(dǎo)物設(shè)計(jì)合成了4個(gè)系列（A、B、C和D類）的新型EF24類似物，合成的34個(gè)化合物大部分為新化合物，其中B、C和D類為新結(jié)構(gòu)類型，合成螺雜環(huán)類化合物（B和C類）采用的是高產(chǎn)率的“一鍋煮”反應(yīng)，且具有極高的區(qū)域選擇性和立體選擇性。
FGFR1激酶抑制活性實(shí)驗(yàn)顯示大部分A、B和C類化合物都有較好的活性：化合物濃度在20μM時(shí)，有22個(gè)化合物的抑制率大于60%；其中13個(gè)化合物的IC50小于10 μmol/L，均優(yōu)于先導(dǎo)化合物EF24；螺雜環(huán)類（B和C類）的活性普遍很好，其中B3、C1、C4和C5的IC50均小于5μmol/L；B和C類化合物有很好的靶向選擇性，對(duì)血管內(nèi)皮生長因子受體（KDR）激酶與血小板衍生生長因子受體beta（PDGFRb）激酶基本不表現(xiàn)出抑制活性，B和C類化合物具有很好的研究開發(fā)前景。
選擇典型的活性化合物進(jìn)行ATP競(jìng)爭(zhēng)性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)A16和B3為全新型的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，推測(cè)其它A、B和C類化合物也屬于此類抑制劑。A類化合物雖然具有共平面的共軛結(jié)構(gòu)，但是其骨架完全不同于經(jīng)典抑制劑，因而其作用模式也不同于經(jīng)典抑制劑。B和C類化合物為立體的螺雜環(huán)類結(jié)構(gòu)，完全不同于經(jīng)典抑制劑的平面結(jié)構(gòu)，這也許是此類化合物靶向選擇性好的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；為此我們提出了假說：立體結(jié)構(gòu)的B和C類螺雜環(huán)化合物由于其立體選擇性，恰好能夠進(jìn)入FGFR1所特有的“非ATP作用口袋”，但是其詳細(xì)分子作用機(jī)制還有待進(jìn)一步通過蛋白-藥物的分子對(duì)接和共結(jié)晶等方法進(jìn)行研究。
C4和C5對(duì)FGFR1高表達(dá)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U251）、人成骨肉瘤細(xì)胞（Saos-2）、人肺癌細(xì)胞（A549）、人宮頸癌細(xì)胞（HELA）具有好的抑制生長活性，其中C4和C5在5μM時(shí)對(duì)U251和Saos-2的抑制活性非常明顯，且具有較好的量效關(guān)系。進(jìn)一步研究顯示，C4和C5對(duì)Saos-2中促增殖信號(hào)分子FGFR1激酶和Erk1/2的磷酸化水平有明顯的降低作用：作用16h時(shí)抑制效果最佳；化合物濃度為5μM時(shí)就有很好的抑制作用；具有很好的量效關(guān)系，其中C5尤其顯著。選擇C5進(jìn)一步進(jìn)行雞胚絨毛尿囊膜（CAM）微血管生成抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其在1mmol/L時(shí)就能明顯降低CAM微血管生成的數(shù)量。C4和C5為具有一定研究開發(fā)前景的FGFR1激酶抑制劑。

第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品 一等獎(jiǎng)
學(xué)生第一作者文章
①Acta Cryst. E. 2010. E66, 03015. (SCI)
②Acta Cryst. E. 2010, E66, o2518. (SCI)
③新型FGFR1酪氨酸激酶抑制劑的合成及體外抗腫瘤活性研究, 中國藥學(xué)會(huì)2011年生化與生物技術(shù)藥物年會(huì)會(huì)議論文(已接收)
已申請(qǐng)專利
①一類新型螺雜環(huán)化合物及其作為治療劑的用途(201110120476.5)
② 新型成纖維細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(201110139209.2)
學(xué)生課題資助
①前期工作獲2010年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目（2010R413019）資助
②獲2011年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目資助