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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 咪蒽腙-鉑(II)系列配合物的合成及抗腫瘤活性研究
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 本文設(shè)計(jì)一種新型蒽環(huán)類衍生化合物-咪蒽腙，并以之為配體，合成一系列咪蒽腙鉑(II)配合物，對比研究配合物與咪蒽腙配體的體外抗腫瘤活性和對正常細(xì)胞的毒性，研究和評價(jià)其選擇性；并從分子水平上分析化合物與胞內(nèi)首要活性靶點(diǎn)-DNA的相互作用機(jī)制，探討配合物與DNA的作用方式和機(jī)制與配體的差異，為細(xì)胞毒/活性提供合理解釋。本文的研究成果可為開發(fā)此類新型鉑(II)基抗腫瘤藥物奠定前期的研究基礎(chǔ)。
- 詳細(xì)介紹：
- 本文以咪蒽腙[9-蒽羧醛(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)腙]為活性配體，以cis-PtCl2(DMSO)2為原料，首次合成了一系列咪蒽腙鉑(II)配合物，通過紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜等方法確定了上述配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和組成。對多種人腫瘤細(xì)胞的體外抑制活性實(shí)驗(yàn)表明，咪蒽腙鉑(II)配合物與咪蒽腙配體相比總體表現(xiàn)出更高的抑制活性；另一方面，配合物對人正常肝細(xì)胞的毒性又較配體略低，總體表現(xiàn)出了更好的選擇性。分子水平作用機(jī)制研究表明，咪蒽腙對DNA靶點(diǎn)以經(jīng)典的插入方式為主，作用方式較為單一；而咪蒽腙鉑(II)配合物則與DNA同時(shí)存在配體平面插入、鉑(II)共價(jià)結(jié)合和靜電作用三種方式，這可能與其較高的體外抗腫瘤活性有關(guān)。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 近20年間，惡性腫瘤成為威脅人類健康的主要元兇。研究新型抗腫瘤藥物具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。因此，金屬基抗癌藥物的研究與開發(fā)一直是無機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)方向。 本文設(shè)計(jì)一種新型蒽環(huán)類衍生化合物-咪蒽腙，并以之為有機(jī)活性配體，合成一系列咪蒽腙鉑(II)配合物，通過研究其抗腫瘤活性，為開發(fā)此類新型鉑(II)基抗腫瘤藥物奠定前期的研究基礎(chǔ)。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本文綜合運(yùn)用無機(jī)、有機(jī)、藥理學(xué)和分子生物學(xué)的基礎(chǔ)知識，在學(xué)科交叉的基礎(chǔ)上，開展新型蒽環(huán)類化合物-咪蒽腙鉑(II)配合物的合成、體外抗腫瘤活性篩選評估、與生物大分子DNA的相互作用研究。 本文設(shè)計(jì)了新型蒽環(huán)類衍生物-咪蒽腙，并合成了系列鉑(II)配合物，并通過咪蒽腙與鉑(II)的配位結(jié)合，有效降低其細(xì)胞毒性，并保持其抗腫瘤活性，研究思路具有一定的創(chuàng)新性。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本文的研究成果可以為設(shè)計(jì)合成新型金屬基抗腫瘤活性化合物提供新的研究思路，為開發(fā)此類抗癌藥物奠定前期的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 本文以咪蒽腙[9-蒽二羧醛雙（4,5-二氫-1H-咪唑-2-基）腙]為活性配體，以cis-PtCl2(DMSO)2為原料，首次合成了一系列咪蒽腙鉑(II)配合物，通過紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜和質(zhì)譜等方法確定了上述配合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和組成。對多種人腫瘤細(xì)胞的體外抑制活性實(shí)驗(yàn)表明，咪蒽腙鉑(II)配合物與咪蒽腙配體相比總體表現(xiàn)出更高的抑制活性；另一方面，配合物對人正常肝細(xì)胞的毒性又較配體略低，總體表現(xiàn)出了更好的選擇性。分子水平作用機(jī)制研究表明，咪蒽腙對DNA靶點(diǎn)以經(jīng)典的插入方式為主，作用方式較為單一；而咪蒽腙鉑(II)配合物則與DNA同時(shí)存在配體平面插入、鉑(II)共價(jià)結(jié)合和靜電作用三種方式，這可能與其較高的體外抗腫瘤活性有關(guān)。
獲獎情況
- 本作品在2011年3月在廣西師范大學(xué)第十二屆“創(chuàng)新杯”中榮獲一等獎。
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻(xiàn)
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同類課題研究水平概述
- 自二十世紀(jì)以來，抗腫瘤藥物化學(xué)（主要指抗癌藥物）隨著惡性腫瘤對人類健康生活的巨大危害而逐步發(fā)展起來。經(jīng)過幾十年的研究和開發(fā)，現(xiàn)已有許多不同種類、不同功效特點(diǎn)和不同機(jī)制的抗腫瘤藥物陸續(xù)應(yīng)用于臨床治療和輔助治療。 目前，抗腫瘤藥物種類繁多，臨床藥物類型除免疫調(diào)節(jié)劑類藥物以外，可分為烷化劑類（如環(huán)磷酰胺、甲烷磺酸酯類、莫司啶等） 、抗代謝藥（如硫嘌呤唑、氟尿嘧啶、抗葉酸類） 、天然抗腫瘤藥（如紫杉醇、喜樹堿、三尖杉酯、葉乙苷、秋水仙堿等） 、抗腫瘤抗生素類（如博來霉素、平陽霉素、防線霉素、正定霉素等）及其它抗腫瘤藥物（如順鉑莪術(shù)酮、去甲斑蟹素等）共5個(gè)亞類。 隨著順鉑和卡鉑為代表的金屬配合物藥物在疾病的治療中發(fā)揮的作用越來越大，無機(jī)藥物研究已成為世界范圍的熱點(diǎn)。但由于順鉑抗腫瘤藥物存在水溶性差、耐藥性和很強(qiáng)的神經(jīng)、腎毒副作用，限制了其劑量和使用范圍；改進(jìn)的卡鉑（carboplation） 、奧比沙星（oxaliplatin）也仍然有很多缺點(diǎn)。為此，世界各國學(xué)者仍然在孜孜不倦追求研發(fā)高效、低毒、水溶性好又交叉耐藥性的新型鉑類抗腫瘤藥物。在過去的30年間，藥物合成化學(xué)家尋找了多種方法來提高鉑類化合物的抗腫瘤活性和見地毒副作用及克服耐藥性。目前已經(jīng)有數(shù)千種鉑類化合物被合成和研究其抗腫瘤活性，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)的只有30種左右，而且他們總體沒有表現(xiàn)出超過順鉑的效果。
