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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 萘酰亞胺衍生物合成與抗腫瘤活性評(píng)價(jià)
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”省賽作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 為了提高萘酰亞胺的抗腫瘤活性，作者利用多胺作載體合成了六個(gè)萘酰亞胺-多胺綴合物（其中兩個(gè)為正在深入研究的先導(dǎo)化合物），并進(jìn)行了抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明目標(biāo)化合物活性較萘酰亞胺明顯提高，并具有較好的選擇性，達(dá)到靶向給藥目的。
- 詳細(xì)介紹：
- 為了提高萘酰亞胺的抗腫瘤活性，作者利用多胺作載體合成了六個(gè)萘酰亞胺-多胺綴合物，并進(jìn)行了抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。目標(biāo)化合物通過(guò)1H-NMR、13C-NMR、質(zhì)譜、元素分析等結(jié)構(gòu)確認(rèn)。體外生物活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明：6個(gè)萘酰亞胺-多胺綴合物體外抗腫瘤活性優(yōu)于進(jìn)入Ⅱ期臨床的Amonafide，對(duì)正常肝細(xì)胞和肝腫瘤細(xì)胞具有較好的選擇性，達(dá)到靶向給藥目的，并且篩選出兩個(gè)具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值的先導(dǎo)化合物。在合成工藝的選擇上，進(jìn)行了多次創(chuàng)新比較，最終形成了較優(yōu)的合成工藝，使合成的新化合物純度和活性與同類藥物相比較，純度較高，活性也較好。從合成路線的創(chuàng)新到化合物活性的顯著提高，以及活性評(píng)價(jià)的方法與結(jié)果，對(duì)于以后的合成都有借鑒參考價(jià)值。先導(dǎo)化合物進(jìn)一步研究正在進(jìn)行之中。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 研究目的:增強(qiáng)萘酰亞胺抗腫瘤活性和腫瘤細(xì)胞作用靶向性。基本思路:通過(guò)對(duì)萘酰亞胺的結(jié)構(gòu)修飾，進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)和腫瘤細(xì)胞作用靶向性篩選，得到具抗腫瘤活性化合物6個(gè)，初步證明它們活性優(yōu)于進(jìn)入Ⅱ期臨床的著名藥物Amonafide。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 通過(guò)對(duì)具抗腫瘤活性原料優(yōu)化改造，進(jìn)行元素分析、核磁、質(zhì)譜鑒定等，最后進(jìn)行活性評(píng)價(jià)。合成生物活性優(yōu)于進(jìn)入Ⅱ期臨床的Amonafide和Mitonafide等的化合物6個(gè)，并且對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較強(qiáng)(合成化合物均為單萘酰亞胺-多胺綴合物系列化合物，在國(guó)內(nèi)外尚屬空白)。本項(xiàng)目對(duì)萘酰亞胺類化合物的合成工藝路線進(jìn)行創(chuàng)新探索，并對(duì)萘酰亞胺-多胺綴合物抗腫瘤方面深入研究有一定的理論意義。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 萘酰亞胺-多胺綴合物具較好抗腫瘤活性和較好選擇性，表明其作為抗腫瘤藥具有良好的應(yīng)用前景，可作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步研究。絕大部分工藝合成途徑的創(chuàng)新，有利于指導(dǎo)其它藥物合成工藝，具有較好的參考價(jià)值。所合成化合物優(yōu)于進(jìn)入Ⅱ期臨床的Amonafide的活性，對(duì)以后新藥物合成提供借鑒。
學(xué)術(shù)論文摘要
- [摘要] 目的:尋找新萘酰亞胺類抗腫瘤藥物，提高萘酰亞胺衍生物抗腫瘤活性。方法：進(jìn)行工藝探索改造，合成了6個(gè)目標(biāo)化合物，并對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行抗腫瘤活性評(píng)價(jià)。結(jié)果：萘酰亞胺-多胺綴合物體外活性試驗(yàn)表明：6個(gè)單萘酰亞胺-多胺綴合物體外抗腫瘤活性優(yōu)于Amonafide和Mitonafide，對(duì)肝癌細(xì)胞和正常肝細(xì)胞具有選擇性；側(cè)鏈的不同、鏈接鏈的長(zhǎng)短、腫瘤細(xì)胞的不同對(duì)結(jié)果都有不同程度的影響。萘酰亞胺多胺綴合物對(duì)DNA有嵌入作用。在國(guó)內(nèi)外首次合成了單萘酰亞胺-多胺綴合物系列化合物。結(jié)論：萘酰亞胺-多胺綴合物具有較好的抗腫瘤活性和較好的選擇性，表明萘酰亞胺-多胺綴合物作為抗腫瘤藥具有良好的應(yīng)用前景，值得作為先導(dǎo)化合物進(jìn)一步研究。
獲獎(jiǎng)情況
- 本項(xiàng)目前期工作的部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)曾在European Journal of Medicinal Chemistry、Chinese Chemical Letters等SCI收錄的學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表，科研首創(chuàng)性獲得業(yè)內(nèi)一致認(rèn)可，具有很強(qiáng)的創(chuàng)新性、實(shí)用性和科研價(jià)值。
鑒定結(jié)果
- 本項(xiàng)目屬于國(guó)家自然基金資助項(xiàng)目的一部分，部分發(fā)表論文已被SCI收錄。挑戰(zhàn)杯論分工作確實(shí)由上述5位同學(xué)參與完成。具有較高創(chuàng)新性。
參考文獻(xiàn)
- [1] Bra?a M F, Sanz A M, Castellano J M, et al, Syntehsis and cytostatic activity of benz[de]isoquinoline-1, 3-diones, structure-activity relationships, Eur J Med Chem Chim Ther, 1981, 16: 207～212 [2] McRipley R J, Burns-Horwitz P E, et al, Efficacy of DMP-840, a novel bisnaphthalimide cytotoxic agent with human solid tumor xenograft selectivity, Cancer Res, 1994, 54: 159～164 [3] Kobb P W, Degen D R, Clark G M, et al, Activity of DMP-840, a new bis-naphthalimide, on primary human tumor colony-forming units, J Natl Cancer Inst, 1994, 86 (19): 1462～1465 [4] Keihauer G, Romerdahl C, Bra?a M F, et al,New bisnaphthalimides for the treatment of cancer, WO, 9505365, 1995-2-23 [5] Wang C J, Delcros J G, Cannon L, et al, Defining the molecular requirements for the selective delivery of polyamine conjugates into cells containing active polyamine transporters, J Med Chem, 2003, 46(24) : 5129～5138
同類課題研究水平概述
- 惡性腫瘤，是威脅人類生命的三大殺手之一，用以治療腫瘤的藥物大都具有嚴(yán)重的毒副作用，主要表現(xiàn)為對(duì)正常組織和腫瘤組織選擇性差。隨著現(xiàn)代生命科學(xué)進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代，相關(guān)學(xué)科也得到了較大的發(fā)展。有機(jī)化學(xué)家在這一領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)是基于核酸的嵌入劑、切斷劑的設(shè)計(jì)與合成，并將其用于結(jié)構(gòu)探針和以核酸為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。由于癌變細(xì)胞與正常細(xì)胞DNA的差異性，將DNA作為抗腫瘤藥物的靶點(diǎn)是一種理想的選擇。DNA嵌入劑在治療腫瘤方面作用顯著，其中萘酰亞胺類嵌入劑是近幾年研究的熱點(diǎn)之一。 萘酰亞胺作為抗腫瘤藥始于1973年西班牙的Bra?a。隨著對(duì)萘酰亞胺母體環(huán)和側(cè)鏈酰亞胺取代基的研究進(jìn)展，Bra?a等發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)進(jìn)入到II期臨床的著名化合物Amonafide和Mitonafide。為了提高化合物的抗腫瘤活性，Remer 研究小組于1993年開(kāi)始對(duì)萘環(huán)進(jìn)行了行之有效的結(jié)構(gòu)修飾，即用蒽環(huán)代替萘環(huán)，衍生出新型的抗腫瘤化合物Azonafide. 華東理工大學(xué)的錢旭紅教授等合成了一系列萘酰亞胺衍生物，并進(jìn)行了抗腫瘤作用研究，發(fā)現(xiàn)了一批活性較好的化合物。 人們?cè)谘芯繂屋刘啺坊A(chǔ)上，接著合成了雙萘酰亞胺系列的化合物。實(shí)驗(yàn)表明，雙萘酰亞胺能雙嵌入DNA，對(duì)G-C 堿基序列表現(xiàn)出專一性更強(qiáng)的DNA結(jié)合力和更大的細(xì)胞毒性。從而具有較好的抗腫瘤活性。此類代表性化合物是進(jìn)入II期臨床的DMP-840和Lu-79553。 雖然萘酰亞胺是良好的DNA嵌入劑，抗腫瘤活性確切，但水溶性差限制了其作用的充分發(fā)揮，Mitonafide、Amonafide、LU-79553和DMP-840僅處于II 期臨床。多胺一方面對(duì)腫瘤有良好的作用，另一方面是良好的載體，成鹽后水溶性增強(qiáng)，具有較高的穩(wěn)定性。因此Valentin Pavlov等合成了化合物BINPSPpd、BINPSpm、BINpOSpm，并進(jìn)行了生物活性評(píng)價(jià)，生物活性測(cè)試結(jié)果表明：這些化合物具有良好的抗腫瘤活性，且對(duì)DNA具有較好的嵌入作用。Sun McMasters等合成了單萘酰亞胺-多胺綴合物MNIS，并進(jìn)行了光物理學(xué)研究，但沒(méi)有進(jìn)行藥效學(xué)研究。
