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基本信息
- 項(xiàng)目名稱：
- 前沿抗氧化應(yīng)激醫(yī)學(xué)治療手段的探索——活體特異性有機(jī)過(guò)氧化物生物傳感器的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用
- 來(lái)源：
- 第十二屆“挑戰(zhàn)杯”作品
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡(jiǎn)介：
- 抗藥性細(xì)菌感染、2型糖尿病、組織器官損傷等與氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病在我國(guó)有著重大的研究?jī)r(jià)值與緊迫性，有機(jī)過(guò)氧化物在這些疾病的發(fā)病過(guò)程中有至關(guān)重要的作用，但其具體機(jī)制并不清楚。本研究針對(duì)這一實(shí)際問(wèn)題，在國(guó)際上首次開(kāi)發(fā)出了一種可在生物體內(nèi)特異性檢測(cè)有機(jī)過(guò)氧化物的生物傳感器OHSer，并利用它揭示了以上疾病的關(guān)鍵機(jī)制，提出了可實(shí)際應(yīng)用的創(chuàng)新性抗氧化應(yīng)激治療手段，對(duì)解決這些醫(yī)學(xué)難題提供了極重要的指導(dǎo)。
- 詳細(xì)介紹：
- 抗藥性細(xì)菌感染、2型糖尿病、組織器官損傷等與氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病作為國(guó)際公認(rèn)的醫(yī)學(xué)難題，在我國(guó)有著重大的研究?jī)r(jià)值與緊迫性，給國(guó)家?guī)?lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)損失和沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。以有機(jī)過(guò)氧化物為代表的活性氧化合物在這些疾病的發(fā)病過(guò)程中有著至關(guān)重要的作用，但由于目前國(guó)際上沒(méi)有一種能夠在體內(nèi)特異性檢測(cè)有機(jī)過(guò)氧化物的方法，對(duì)這些疾病具體機(jī)制的研究目前仍處于困境之中。本研究針對(duì)這一實(shí)際問(wèn)題，利用前沿的化學(xué)生物學(xué)技術(shù)，在國(guó)際上首次開(kāi)發(fā)出了一種可在生物體內(nèi)特異性檢測(cè)有機(jī)過(guò)氧化物的生物傳感器OHSer，并通過(guò)多種表征手段證明了它的優(yōu)異特性。之后本研究又利用OHSer揭示了上述幾種疾病發(fā)病過(guò)程中的關(guān)鍵機(jī)制，提出了可實(shí)際應(yīng)用的創(chuàng)新性抗氧化應(yīng)激治療手段，對(duì)解決這些世界性的醫(yī)學(xué)難題提供了極其重要的指導(dǎo)。本研究的部分內(nèi)容已經(jīng)以第一作者身份發(fā)表于化學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(Journal of the American Chemical Society，JACS，影響因子IF=8.58)。同時(shí)，本工作還受到了多方媒體關(guān)注，在科學(xué)網(wǎng)、北京大學(xué)新聞網(wǎng)、北京分子科學(xué)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)與北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院主頁(yè)上均有相關(guān)報(bào)道。
作品圖片
作品專業(yè)信息
撰寫(xiě)目的和基本思路
- 本作品旨在揭示目前在我國(guó)有著重大研究?jī)r(jià)值與緊迫性的疾?。嚎顾幮约?xì)菌感染、2型糖尿病、組織器官損傷的發(fā)病機(jī)制，并以其共同的一類關(guān)鍵信號(hào)分子——有機(jī)過(guò)氧化物為研究點(diǎn)，通過(guò)先進(jìn)的化學(xué)生物學(xué)手段構(gòu)建可在生物體內(nèi)特異性檢測(cè)這類分子的生物傳感器OHSer。之后我們要利用OHSer在不同的模式生物中對(duì)以上疾病的作用機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)研究，在闡明有機(jī)過(guò)氧化物關(guān)鍵作用的基礎(chǔ)上，提出針對(duì)治療方案，以解決這些世界性醫(yī)學(xué)難題。
科學(xué)性、先進(jìn)性及獨(dú)特之處
- 本作品綜合了化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等多個(gè)學(xué)科的前沿研究成果，利用基因工程、蛋白質(zhì)工程、細(xì)胞學(xué)、動(dòng)物學(xué)、病理學(xué)等領(lǐng)域的先進(jìn)手段，從分子水平開(kāi)始由下至上地對(duì)三種在我國(guó)有著重大研究?jī)r(jià)值與緊迫性的疾病進(jìn)行了系統(tǒng)研究與闡述，揭示了其分子機(jī)理并提出了針對(duì)性的創(chuàng)新型治療方案。這種以需求為導(dǎo)向，將基礎(chǔ)科學(xué)與實(shí)際應(yīng)用緊密結(jié)合的研究方式也極具借鑒價(jià)值?？傊?，本作品的研究目的、手段、成果與意義均具有極高的科學(xué)價(jià)值與先進(jìn)性。
應(yīng)用價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義
- 本研究對(duì)闡明許多重大疾病機(jī)理具有極其重要的意義。利用我們構(gòu)建的生物傳感器OHSer，對(duì)三種氧化應(yīng)激疾病進(jìn)行的細(xì)致研究與提出的可實(shí)際應(yīng)用的創(chuàng)新抗氧化應(yīng)激治療手段，對(duì)解決這些醫(yī)學(xué)難題提供了極重要的指導(dǎo)。同時(shí)，OHSer還可進(jìn)一步用于神經(jīng)退行性疾病、多種癌癥、人體衰老疾病的研究與治療中，有著廣泛的適用性與重要的啟迪作用?？傊狙芯砍晒麑?duì)學(xué)術(shù)研究、產(chǎn)業(yè)發(fā)展有著積極影響，具有卓越的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值與現(xiàn)實(shí)意義。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 本作品對(duì)目前危害人類的幾類重大疾?。嚎顾幮约?xì)菌感染、2型糖尿病、組織器官損傷等進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了其產(chǎn)生機(jī)制中一類共同的關(guān)鍵信號(hào)分子，有機(jī)過(guò)氧化物。鑒于國(guó)際上目前仍沒(méi)有一種在體內(nèi)可特異性檢測(cè)有機(jī)過(guò)氧化物的方法，本文作者利用先進(jìn)的化學(xué)生物學(xué)手段，首次通過(guò)理性設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)研究構(gòu)建了一種可在生物體內(nèi)特異性檢測(cè)這類信號(hào)分子的生物傳感器，OHSer。同時(shí)，本文作者利用這種具有優(yōu)異特性的OHSer傳感器，在不同的模式生物中對(duì)以上幾種疾病的作用機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)的探究，在闡明有機(jī)過(guò)氧化物的關(guān)鍵作用基礎(chǔ)上，更進(jìn)一步分別提出了針對(duì)三種疾病的創(chuàng)新治療方法?？傊?，本研究成果不僅提出了一種具有廣泛適用性的構(gòu)建新型生物傳感器的方法，還將利用此方法開(kāi)發(fā)的OHSer傳感器應(yīng)用于新型前沿抗氧化應(yīng)激醫(yī)學(xué)治療方法的開(kāi)發(fā)中，無(wú)論從基礎(chǔ)理論層面還是從社會(huì)實(shí)用價(jià)值角度都具有極其重大的意義。
獲獎(jiǎng)情況
- 1.本研究的部分內(nèi)容（英文）已經(jīng)以第一作者身份發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)（The American Chemical Society, ACS）的《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)。[Boxuan Simen Zhao（趙伯譞）, et al. A Highly Selective Fluorescent Probe for Visualization of Organic Hydroperoxides in Living Cells, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (48), pp. 17065–17067] 該刊物作為化學(xué)領(lǐng)域的頂級(jí)期刊，已被國(guó)際科學(xué)文獻(xiàn)索引（SCI）權(quán)威檢索收錄，影響因子為8.58。 2.本工作在發(fā)表之后受到多方媒體關(guān)注，在科學(xué)網(wǎng)、北京大學(xué)新聞網(wǎng)、北京分子科學(xué)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)與北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院主頁(yè)上均有相關(guān)報(bào)道。 3.研究?jī)?nèi)容的部分以摘要的形式在2010年參與了 “北京大學(xué)學(xué)生科技年會(huì)”。作者在會(huì)上作了口頭報(bào)告，同時(shí)文章的部分內(nèi)容被作為會(huì)議展板供與會(huì)代表參觀。 4.研究?jī)?nèi)容的部分以展板的形式在2011年參與了清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)中心舉辦的國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議“Frontier of protein science”，供與會(huì)代表參觀。
鑒定結(jié)果
- JACS審稿意見(jiàn)： 意義: 高 新穎性: 極高（前5%） 廣泛興趣: 高 學(xué)術(shù)表現(xiàn): 高
參考文獻(xiàn)
- 1.Winterbourn, C. C. Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 278. 2.Giorgio, M.; Trinei, M.; Migliaccio, E.; Pelicci, P. G. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 722A. 3.Wang, W.; et al. Cell 2008, 134, 279. 4.Oh, S. Y.; Shin, J. H.; Roe, J. H. J. Bacteriol. 2007, 189, 6284. 5.(a) Kojima, H.; Nakatsubo, N.; Kikuchi, K.; Kawahara, S.; Kirino, Y.; Nagoshi, H.; Hirata, Y.; Nagano, T. Anal. Chem. 1998, 70, 2446. (b) Sun, Z. N.; Liu, F. Q.; Chen, Y.; Tam, P. K. H.; Yang, D. Org. Lett. 2008, 10, 2171. (c) Lim, M. H.; Xu, D.; Lippard, S. J. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 375. 6.Belousov, V. V.; Fradkov, A. F.; Lukyanov, K. A.; Staroverov, D. B.; Shakhbazov, K. S.; Terskikh, A. V.; Lukyanov, S. Nat. Methods 2006, 3, 281.
同類課題研究水平概述
- 活性氧自由基（ROS）引起的細(xì)胞損傷一直以來(lái)都被公認(rèn)為是引起包括癌癥、糖尿病等人類慢性疾病的主要原因之一。對(duì)于同有機(jī)過(guò)氧化物密切相關(guān)的疾病研究中，氧化應(yīng)激作為一種共同機(jī)制開(kāi)始受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。目前對(duì)氧化應(yīng)激的研究尚處于一種籠統(tǒng)而模糊的階段，只是大致地研究具有氧化性的ROS這一個(gè)大家族的整體作用，并未細(xì)致地對(duì)不同種類的ROS進(jìn)行區(qū)分，因此開(kāi)發(fā)針對(duì)性治療方案的進(jìn)展也仍處于一種遲滯的狀態(tài)，急需一系列具有對(duì)不同種類ROS有特異性的探針以實(shí)現(xiàn)研究的快速推進(jìn)。 目前人們已發(fā)現(xiàn)許多可相互轉(zhuǎn)換的活性氧自由基狀態(tài)會(huì)對(duì)細(xì)胞造成不同的巨大影響。例如，過(guò)氧化氫經(jīng)?？烧T導(dǎo)短期的細(xì)胞壓力，而由有機(jī)過(guò)氧化物（Organic hydroperoxides，OHPs）引起的刺激則相對(duì)來(lái)說(shuō)效果更持久。最近數(shù)年研究者已成功開(kāi)發(fā)了許多不同的熒光探針并實(shí)現(xiàn)了對(duì)這些高活性分子的選擇性檢測(cè)。這種方法已經(jīng)大大促進(jìn)了我們對(duì)特定類型的活性氧化合物生理作用的研究，特別是對(duì)過(guò)氧化氫（H2O2）這種最常見(jiàn)的活性氧化合物。一種名為Hyper的基因編碼的過(guò)氧化氫熒光傳感器，正是眾多探針中性能特別優(yōu)越的一個(gè)。這種探針能夠?qū)崿F(xiàn)活體原位可逆性對(duì)過(guò)氧化氫的檢測(cè)，在許多研究工作中都起到了不可或缺的作用。另一種對(duì)過(guò)氧化氫特異性檢測(cè)的有效方法是通過(guò)硼介導(dǎo)的脫保護(hù)基產(chǎn)生熒光的反應(yīng)，這使得人們能夠?qū)^(guò)氧化氫進(jìn)行高選擇性和靈敏度的熒光檢測(cè)。不過(guò)，目前還沒(méi)有人報(bào)道類似的用于選擇性檢測(cè)有機(jī)過(guò)氧化物的可視化熒光探針。有機(jī)過(guò)氧化物作為一種高活性的ROS形式，可以使得脂質(zhì)快速過(guò)氧化，導(dǎo)致心血管疾病。同時(shí)也有人指出，過(guò)量OHPs引起多種慢性疾病的發(fā)病機(jī)制同H2O2與的類似機(jī)制相差很大。然而目前缺乏一種可以在細(xì)胞對(duì)OHPs進(jìn)行選擇性檢測(cè)的探針這使得人們很難闡明在分子水平上OHPs的職能作用。最后，由于某些類型的活性氧化合物可以產(chǎn)生有利的影響這一事實(shí)也逐步被人們所認(rèn)識(shí)，因而開(kāi)發(fā)一種用于檢測(cè)活細(xì)胞中有機(jī)過(guò)氧化物信號(hào)與穩(wěn)態(tài)的探針有著十分重要的意義。
