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基本信息
- 項目名稱：
- 白芷總香豆素對川芎嗪在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)影響
- 小類：
- 生命科學(xué)
- 簡介：
- 本研究主要內(nèi)容包括以下兩個方面: 1. 采用回流提取的方法提取白芷總香豆素，以歐前胡素為指控指標(biāo)，香豆素含量52.04﹪； 2.建立川芎嗪和白芷總香豆素同時大鼠灌胃給藥后川芎嗪體內(nèi)測定HPLC法,獲得川芎嗪及與白芷總香豆素配伍后的藥代動力學(xué)參數(shù)，說明兩藥配伍的合理性，其配伍機理可能與肝藥酶有關(guān)。
- 詳細介紹：
- 為了探討川芎和白芷藥效作用物質(zhì)與肝藥酶的關(guān)系，本實驗擬用回流提取法從白芷中提取白芷總香豆素,選用Wistar大鼠研究川芎嗪及與白芷總香豆素配伍使用后藥代動力學(xué)規(guī)律，與前期歐前胡素對P450酶抑制試驗結(jié)果相比較，從藥代動力學(xué)角度出發(fā),探討兩藥配伍機理，為臨床用藥提供科學(xué)依據(jù)，為中藥配伍研究提供新的思路和方法。 1. 本實驗以75%乙醇為溶劑,采用回流提取法提取白芷總香豆素，該法較滲漉法等其他提取方法具有耗時短、溶劑消耗少、提取效率高等特點。白芷提取液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后所得浸膏采用D-101型大孔樹脂分離純化，在蒸發(fā)濃縮過程中得到黑色沉淀物,干燥后經(jīng)檢測其TCD含量為52.04%，符合中藥藥用部位的含量要求。 2.以川芎中的主要有效成分川芎嗪和白芷中的主要有效成分白芷總香豆素配伍，對大鼠進行灌胃試驗，建立血漿蛋白沉淀法處理血樣的方法，以及建立給藥白芷總香豆素后定量檢測川芎嗪的HPLC-UV法,獲得相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)，與前期體外酶試驗結(jié)果相比較，分析對比體內(nèi)外的實驗結(jié)果，說明兩藥配伍的合理性，探討兩藥的配伍機理，并為指導(dǎo)臨床合理用藥提供藥動學(xué)實驗依據(jù)。
作品專業(yè)信息
撰寫目的和基本思路
- 本課題探討川芎和白芷藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ),并從藥物對肝藥酶的影響闡述川芎嗪（TMP）和白芷總香豆素（TCD）相互作用的關(guān)系。實驗用回流提取法從白芷中提取得到白芷總香豆素,以wistar大鼠為動物模型，研究TMP和TCD配伍使用后，與單體TMP藥時曲線相比其藥動學(xué)參數(shù)（T1/2、Tmax、Cmax、AUC0?∞等）的變化。
科學(xué)性、先進性及獨特之處
- 本研究考察了TCD對TMP在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)行為影響，首次對兩藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)進行了配伍研究。根據(jù)臨床用藥量設(shè)計實驗給藥劑量，考察肝藥酶CYP3A4對兩藥主要有效成分相互作用的影響，并對其作用機理進行探討，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。
應(yīng)用價值和現(xiàn)實意義
- 指導(dǎo)臨床合理用藥,為臨床配伍用藥提供科學(xué)依據(jù)，為中藥配伍研究提供新的思路和方法。
學(xué)術(shù)論文摘要
- 摘要 目的: 建立合用白芷總香豆素(TCD)后川芎嗪（TMP）在大鼠血漿中的含量檢測方法;并研究配伍TCD后對TMP在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響。方法: 大鼠灌胃TCD提取物30min后，再灌胃TMP，取血并制備血漿，血漿樣品經(jīng)甲醇：乙腈(1:3,V/V)沉淀蛋白。用HPLC-UV法測定大鼠血漿中TMP濃度。色譜柱為：ODS-2 HypersilC18(250mm×4.6mm,5μm)，流動相為水相-乙腈-甲醇（69:10:21，V/V/V），流速為1.0 ml/min；波長：290nm。結(jié)果: 大鼠血漿中TMP血藥濃度在0.24～30μg/ml（R2=0.9999）內(nèi)線性關(guān)系良好，最低檢測濃度0.24μg/ml，在低、中、高3個質(zhì)量濃度的提取回收率分別為64.40%、68.14%、66.75%，RSD<10%;配伍TCD后，TMP的T1/2 、 Tmax 、 Cmax 等藥代動力學(xué)參數(shù)有顯著差異。結(jié)論: 本方法具有簡便、靈敏、專屬性強等特點，可應(yīng)用于定量測定合用TCD后TMP在大鼠血漿中的含量及其藥動學(xué)研究;TCD與TMP配伍后, 顯著延長TMP在大鼠體內(nèi)的滯留時間,提高其生物利用度。
獲獎情況
- 1. 研究論文《合用白芷總香豆素提取物后川芎嗪大鼠血漿測定方法的建立》已投稿于中國醫(yī)藥核心期刊《藥物評價研究》雜志。 2. 研究論文《In Vitro and In Vivo Studies for Potential Metabolic Drug-Drug Interactions among Isoimperatorin/Imperatorin and Tetramethylpyrazine》已投稿于《Pharmaceutical Research》(SCI收錄，影響因子3.2)
鑒定結(jié)果
- 無
參考文獻
- TMP是川芎的主要活性成分，臨床上治療頭痛時川芎常配伍白芷使用，TMP在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)過程符合二房室模型，并呈現(xiàn)吸收快、代謝快等特點。但目前關(guān)于TMP的藥動學(xué)報道多為其單體研究，且有關(guān)配伍后TMP藥代動力學(xué)的研究報道甚少[1-2]，我們建立了配伍TCD給藥后TMP在大鼠體內(nèi)血藥濃度的檢測方法,并從肝藥酶對藥物代謝影響的角度，結(jié)合藥代動力學(xué)參數(shù)對兩藥配伍的機理進行探討，首次從藥動學(xué)角度闡述兩藥配伍的合理性。 參考文獻： [1] 魏鳳環(huán)，任沁沁. 川芎嗪藥動學(xué)研究近況[J].中藥材，2008,31.(5):793-796. 檢索目錄：R285.5 [2] 陳海南，李沙，王興立，等. 大鼠靜脈注射川芎嗪體內(nèi)藥動學(xué)研究[J].中草藥，2010,33(10):1599-1602. 檢索目錄：R285.5
同類課題研究水平概述
- 1 研究背景 配伍用藥是中藥臨床應(yīng)用的主要形式。眾多的中藥復(fù)方雖然臨床療效確切，但長期以來臨床應(yīng)用主要根據(jù)中醫(yī)理論和經(jīng)驗用藥，對其作用機制的內(nèi)涵、物質(zhì)基礎(chǔ)、尤其是藥代動力學(xué)研究比較薄弱，因此中藥復(fù)方要得到國際醫(yī)藥學(xué)術(shù)界的理解和認(rèn)同還有一定距離，這也影響了中藥走向世界[1]。實際上，中藥復(fù)方的核心就是藥物之間的配伍，要闡明復(fù)方的作用機制，必先探究其配伍規(guī)律。白芷、川芎相配伍治頭痛，歷史久遠。含川芎、白芷藥對的治頭痛的名方如川芎茶調(diào)散、芎芷石膏湯、芎芷細辛湯、神術(shù)湯等。 根據(jù)以往文獻報道[2-4]，川芎中主要活性成分TMP為肝藥酶CYP3A4的代謝底物，因而在肝臟中容易被肝藥酶代謝而失去活性。前期實驗基礎(chǔ)表明白芷中的香豆素類成分具有抑制CYP3A4酶活性的作用，因此我們推斷當(dāng)白芷與川芎配伍時，白芷香豆素類成分可能因抑制肝藥酶活性使TMP的代謝消除減慢，從而延長TMP在體內(nèi)發(fā)揮作用的時間。本研究擬從藥代動力學(xué)的角度出發(fā)，研究TCD與川芎中主要活性成分TMP在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)情況，獲得兩藥配伍在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)，結(jié)合體外酶試驗的結(jié)果，深入探討其配伍機理，從藥酶代謝的角度為臨床用藥提供理論依據(jù)。 2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢 TMP是川芎中的主要活性生物堿，具有擴張血管等藥理作用，臨床上被廣泛用于缺血性腦血管病的治療并取得較好療效。據(jù)文獻報道[5]，CYP3A4是介導(dǎo) TMP生物轉(zhuǎn)化的 CYP450亞酶，TMP與 CYP3A4酶抑制或誘導(dǎo)藥合用可能存在藥物間的相互作用。 白芷中主要含有香豆素類成分，其中包括簡單香豆素及其苷。藥理實驗證明白芷香豆素具有平喘、降壓等藥理作用[6]。其中香豆素成分中以歐前胡素和異歐前胡素含量最高，國內(nèi)外有多篇文獻對其藥動學(xué)行為進行報道，在動物體內(nèi)符合二房室模型，具有分布快消除快的特點。 前期高通量篩選酶抑制劑實驗的結(jié)果表明，白芷香豆素成分對CYP3A4酶具有較強的抑制作用。本實驗擬通過大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)試驗，研究TMP和TCD配伍使用后，與單體TMP藥時曲線相比，其藥動學(xué)參數(shù)的變化。結(jié)合體外酶促動力學(xué)的研究結(jié)果，解析中藥成分間的藥動學(xué)相互作用規(guī)律及與藥效學(xué)之間的內(nèi)在聯(lián)系等，為揭示傳統(tǒng)中藥配伍理論科學(xué)內(nèi)涵和臨床合理配伍用藥提供直接依據(jù)。
